دو ژن برای سرکوب گسترش سرطان روده بزرگ در مدلهای پیشبالینی شناسایی شدند
نویسنده: دابورا استول، دانشگاه پنسیلوانیا
ویرایش: استفانی بوم، بازنگری: رابرت ایگان
سرطان یکی از دلایل اصلی مرگ و میر در جهان است و در میان تمام انواع سرطانها، سرطان روده بزرگ دومین علت مرگ و میر را به خود اختصاص میدهد؛ بهطوریکه در سال ۲۰۲۰ بیش از ۹۰۰٬۰۰۰ مرگ ناشی از آن ثبت شد.
در ایالات متحده، شیوع سرطان روده بزرگ در حال افزایش است—بهویژه در افراد جوان. علیرغم پیشرفتهای درمانهای ایمونوتراپی هدفمند، بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک پیشآنگزههای ناخوشایندی دارند. درک مسیرهای مولکولی زیرساختی متاستاز سرطان روده بزرگ میتواند به درمانها و روشهای بهتر منجر شود.
اکنون، پژوهشی به رهبری کریستوفر ج. لنگر و م. آندرس بلانکو از دانشکده پزشکی دامپزشکی، دو ژن را که متاستاز را در مدلهای پیشبالینی سرطان روده بزرگ سرکوب میکنند، شناسایی کرده است. این مطالعه در نشریهٔ آکادمی ملی علوم منتشر شده است.
زمانی که سرطان کولون بهموقع تشخیص داده شود، نرخ بقا بسیار بالا است، میگوید لنگر. “اما بهمحض اینکه متاستاز شود، نرخ بقا در پنج سال زیر ۱۰٪ میافتد.”
“متاستاز تقریباً قاتل سراسری در سرطان است. بهجز چند مورد استثنا، این همان عاملی است که بیماران سرطانی را میکشد”، میگوید بلانکو. “وقتی این پژوهش را انجام دادیم، هدف حل معمای متاستاز و بهدست آوردن بینشهایی دربارهٔ زیستشناسی گسترش سرطان فراتر از سرطان روده بزرگ بود.”
چگونه پژوهشگران ژنهای کلیدی را شناسایی کردند
تیم از فناوری ویرایش ژن CRISPR به همراه «کتابخانه»—یک مجموعه از راهنماییهای RNA که ژنهای خاصی را هدف میگیرند—استفاده کرد تا بهصورت سیستماتیک حدود ۱٬۵۰۰ ژن مرتبط با سرطان را خاموش کند. سپس تأثیر این اخلالات ژنی را با اندازهگیری متاستاز در مدلهای پیشبالینی («غربالگری») ارزیابی کردند.
تصویربرداری مداوم سلولهای زنده از ارگنوئیدهای sgCtnna1 APK بهمدت ۲۴ ساعت. منبع: نشریهٔ آکادمی ملی علوم (2025). DOI: 10.1073/pnas.2510910122
جستجو برای ژنهای مسئول متاستاز سرطان روده بزرگ گاهی شبیه بهدنبال کردن سوزن در انبار کاه است، میگوید بلانکو. “غربالگری روشی سریع است که بهطور بسیار کارآمد میتواند تمام تکههای کاه را در انبار بررسی کرده و سوزن را بیابد.”
تیم Ctnna1 و Bcl2l13 را بهعنوان سرکوبکنندههای معتبر متاستاز شناسایی کرد.
“CTNNA1، یا آلفا‑کاتنین، از طریق مکانیزمهای سنتی متاستاز عمل میکند، به این معنا که تنظیم میکند سلولها چگونه بهسوی بافتهای اطراف حرکت و در آنها نفوذ میکنند”، میگوید بلانکو. “این ژن بهصورت قفلگذاری سلولها بههمپیوستگی نزدیک با همسایگان کمک میکند. وقتی این ژن را حذف میکنیم، سلولها تمایل به حرکت دارند و از همسایگان خود دور میشوند.”
“BCL2L13، یا BCL‑Rambo، از سوی دیگر، یک نوع خاص از مرگ سلولی را تنظیم میکند. سرطان روده بزرگ از سلولهای اپیتلیال منشأ میگیرد، که معمولاً بهصورت لایهای بههم پیوستهاند.”
“اگر یک سلول از آن لایه جدا شود، مرگ سلولی را بهبار میآورد”، میگوید بلانکو. “BCL2L13 یکی از ژنهایی است که این فرآیند را تقویت میکند.” این موضوع خوب است، او توضیح میدهد، زیرا از بقای این سلولها در مکانهای نامناسب جلوگیری میکند.
لنگر اشاره میکند که سلولهای متاستاتیک ممکن است BCL2L13 را سرکوب کنند تا پس از ترک تومور اولیه، زنده بمانند.
رویکردهای نوآورانه برای مطالعه متاستاز
این مطالعه همچنین یک رویکرد نوین برای بررسی پایه ژنتیکی متاستاز معرفی میکند.
فناوری CRISPR در زیستشناسی سرطان “تحولی” بوده است. با این حال، بیشتر غربالگریها بر روی سلولهای توموری انجام شدهاند که غالباً مدل دقیقی از سرطانهای انسانی اولیه ارائه نمیدهند—چهبودن متاستاز حتی کمتر، میگوید لنگر، و افزود که پژوهشهای سرطانی بهسمت مطالعات درونبدنی و مدلهای ارگنوئید حرکت کردهاند.
تصویربرداری مداوم سلولهای زنده از ارگنوئیدهای sgBcl2l13 APK بهمدت ۲۴ ساعت. منبع: نشریهٔ آکادمی ملی علوم (2025). DOI: 10.1073/pnas.2510910122
در این پژوهش، تیم تصمیم گرفت این رویکردها را ترکیب کند—با ایجاد جهشها یک «توموروید» کولون، یا تومور پرورده در آزمایشگاه، ایجاد کرده و سپس متاستاز را در یک مدل درونبدنی ارزیابی کند—که نشاندهنده اثبات اصل این است که غربالگری ژنتیکی در مقیاس بزرگ میتواند در مدلهای ارگنوئید تومور درونبدنی انجام شود.
“ما میخواستیم از یک مدل بهخوبی تعریفشده استفاده کنیم که حاوی رایجترین جهشهای مؤثر در ایجاد بیماری در انسانها باشد”، میگوید لنگر. “سپس میخواهیم بپرسیم، آیا اگر این جهشهای تقریباً استاندارد که شروع سرطان را راندهاند، بتوانیم عامل پیشبرنده به متاستاز را شناسایی کنیم؟”
برای پاسخ به این سؤال، آنها چندین رویکرد را ترکیب کردند. پژوهشگران بر روی ارگنوئیدها—ارگانهای کوچک پرورده در آزمایشگاه—درونساز (in vitro) غربالگری انجام دادهاند و همچنین از سلولهای پرورده در آزمایشگاه، بهنام خطوط سلولی، در محیط زیستی (in vivo) استفاده کردهاند، میگوید بلانکو. اما تعداد اندکی از مطالعات از ارگنوئیدها درونبدن برای غربالگری به کار بردهاند.
“و در مورد سرطان روده بزرگ؟ شاید هیچکدام—و بهطور قطع نه در سرطان روده بزرگ متاستاتیک”، میگوید لنگر. “چیز دیگری که منحصر بهفرد است این است که ما «توموروید» را داخل بافت بومیاش قرار دادیم و سپس مشاهده کردیم که به مقصد متاستاتیک بومیاش متاستاز میکند.” این رویکرد به آنها امکان بررسی ژنهای مربوط به رشد تومور اولیه و متاستاز را در یک مدل پیشبالینی فراهم کرد که با سرطان روده بزرگ انسانی مقایسهپذیر است.
جهات آیندهٔ پژوهشهای متاستاز
گامهای بعدی شامل غربالگری ژنهای تقویتکننده متاستاز میشود. “از منظر درمانی، بهتر است ژنهای که متاستاز را تقویت میکنند شناسایی کنیم تا آنهایی که آن را سرکوب میکنند. این ژنها هدفهای بالقوه برای مداخله درمانی هستند”، میگوید بلانکو.
“بهنظریه میتوانیم این کار را با یک کتابخانه فعالسازی CRISPR یا کتابخانه هدفپذیر دیگر تکرار کنیم”، میگوید لنگر. “ما روششناسی را برپا کردهایم.” او اضافه میکند که ترکیب ابزارهای آزمایشگاهی او با ابزارهای آزمایشگاه بلانکو، امکان این مطالعه را فراهم کرده است.
اطلاعات بیشتر: Xin Wang و همکاران، «غربالگری ژن پیشرو در ارگنوئیدهای مهندسیشده سرطان روده بزرگ، تنظیمکنندههای متاستاز را شناسایی میکند»، نشریهٔ آکادمی ملی علوم (2025). DOI: 10.1073/pnas.2510910122
اطلاعات مجله: نشریهٔ آکادمی ملی علوم
استناد: دو ژن برای سرکوب گسترش سرطان روده بزرگ در مدلهای پیشبالینی (2025، 3 دسامبر) بازخوانی شده 4 دسامبر 2025 از https://medicalxpress.com/news/2025-12-genes-suppress-colorectal-cancer-preclinical.html
این سند تحت حق تکثیر است. بهجز هرگونه استفاده منصفانه برای هدف مطالعه یا پژوهش خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازهنویس قابل تکثیر نیست. محتوا صرفاً برای مقاصد اطلاعاتی ارائه شده است.
