سیرهای کووید‑دراگ در همگروه بزرگسالان RECOVER ایالات متحده که به‌صورت پیش‌نگارانه پیگیری می‌شود

موضوعات

• اپیدمیولوژی
• SARS-CoV-2
• عفونت ویروسی

چکیده

سیرهای طولی کووید‑دراگ هنوز به‌طور دقیق تعریف نشده‌اند، اما برای پیشبرد آزمون‌های بالینی، مراقبت از بیماران و ابتکارات بهداشت عمومی برای میلیون‌ها نفر مبتلا به این وضعیت ضروری هستند. سیرهای کووید‑دراگ به‌صورت پیش‌بینی‌شده در میان ۳٬۶۵۹ شرکت‌کننده (۶۹٪ زن؛ ۹۹٫۶٪ دوره اومیکرن) در همگروه بزرگسالان «پژوهش درباره کووید برای تقویت بهبود» (RECOVER) مؤسسه ملی بهداشت ایالات متحده تعیین شد. برای شناسایی پروفایل‌های طولی متمایز، از مدل‌سازی مخلوط محدود بر پایه شاخص پژوهشی کووید‑دراگ، که ۳ تا ۱۵ ماه پس از عفونت اندازه‌گیری شد، استفاده شد. هشت پروفایل طولی شناسایی شد. به‌طور کلی، ۱۹۵ نفر (۵٪) بار علائم کووید‑دراگ را به‌طور مستمر بالا داشتند، ۴۴۳ نفر (۱۲٪) بار علائم ناپایدار و به‌صورت متناوب بالا، و ۵۲۶ نفر (۱۴٪) در ماه سوم معیارهای کووید‑دراگ را برآورده نکردند اما تا ماه ۱۵ علائم‌شان افزایشی نشان داد، که می‌تواند ویژگی‌های پاتوفیزیولوژیک متمایزی را نشان دهد. در ماه سوم، ۳۷۷ نفر (۱۰٪) آستانهٔ شاخص پژوهشی را برای کووید‑دراگ برآورده کردند. از میان این افراد، ۱۷۵ نفر (۴۶٪) کووید‑دراگ مستمر داشتند، ۱۳۲ نفر (۳۵٪) علائم متوسط داشتند، و ۷۰ نفر (۱۹٪) به‌نظر می‌رسید بهبود یافته‌اند. شناسایی این سیرهای علائم کووید‑دراگ برای هدف‌گذاری ثبت‌نام در مطالعات آیندهٔ مکانیزم‌های پاتوفیزیولوژیک، استراتژی‌های پیشگیری، آزمون‌های بالینی و درمان‌ها اهمیت بحرانی دارد.

مقدمه

کووید‑دراگ اخیراً توسط کمیتهٔ آکادمی‌های ملی علوم، مهندسی و پزشکی به‌عنوان یک وضعیت مزمن مرتبط با عفونت تعریف شد که پس از عفونت SARS‑CoV-2 رخ می‌دهد و حداقل به‌مدت ۳ ماه به‌صورت یک وضعیت بیماری پیوسته، دوره‌ای‑دوره‌ای یا پیشرفت‌گرانه که یک یا چند سیستم ارگانی را تحت‌تأثیر قرار می‌دهد، حضور دارد^1,2. این تعریف امکان وجود چندین سیر متمایز برای کووید‑دراگ را در بر می‌گیرد، اما این سیرها به‌طور کافی تعریف نشده‌اند. میلیون‌ها بیمار کووید‑دراگ را تجربه کرده‌اند، به‌طوری که شیوع آن در بزرگسالان تقریباً ۶٪ پس از عفونت تخمین زده می‌شود، و حدود یک‌چهارم از بیماران کووید‑دراگ محدودیت‌های قابل‌توجهی در فعالیت‌های روزمره دارند^3,4. بیماران کووید‑دراگ را به‌عنوان مجموعه‌ای از علائم با شدت متغیر و دوره بالینی پیش‌بینی‌نشده تجربه می‌کنند. علاوه بر این، ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی با چالش‌های تشخیصی مهمی مواجه هستند زیرا بسیاری از علائم کووید‑دراگ غیر اختصاصی بوده و می‌توانند در افراد غیرآلوده یا بیماران به‌تدریج بهبود یافته بدون شواهد واضح کووید‑دراگ حضور داشته باشند. نیاز فوری به تعریف سیرهای متفاوت کووید‑دراگ برای راهنمایی آزمون‌های بالینی و سایر تحقیقات در زمینه پاتوژنز و درمان علائم ماندگار، همچنین برای تعیین منابع مورد نیاز برای حمایت بالینی و بهداشت عمومی از افراد مبتلا به کووید‑دراگ و ارائه‌دهندگان آن وجود دارد.

برای پرداختن به این اولویت مهم سلامت جهانی، مؤسسه ملی بهداشت (NIH) ابتکار پژوهش درباره کووید برای تقویت بهبود (RECOVER) را راه‌اندازی کرد (https://recovercovid.org/). گروه بزرگسالان RECOVER شامل زیرگروه بزرگی از شرکت‌کنندگانی است که از فاز حاد اولین عفونت SARS‑CoV-2 آن‌ها به‌صورت پیش‌بینی‌شده دنبال‌شده‌اند، از جمله شرکت‌کنندگانی که به‌عنوان افراد غیرآلوده ثبت‌نام کرده و در طول مطالعه عفونت یافته‌اند⁵. برای ارائه ارزیابی دقیق از وجود بیماری و شناسایی هتروژنیته علائم مرتبط با کووید‑دراگ، شاخص پژوهشی کمی برای کووید‑دراگ بر پایه علائم خودگزارش‌شده خاص با استفاده از پرسش‌نامه‌های استاندارد توسعه‌داده‌شده با ورودی نمایندگان بیماران ایجاد شد^6,7. در اینجا، با استفاده از این شاخص، سیرهای کووید‑دراگ در میان شرکت‌کنندگان بزرگسال RECOVER که از زمان عفونت حاد رصد شده‌اند، گزارش می‌شود و ویژگی‌ها و شیوع قابل‌توجه این سیرها توصیف می‌شوند.

نتایج

در گروه بزرگسالان RECOVER، ۴۳۲۳ شرکت‌کننده وجود داشتند که از اولین عفونت خود به‌صورت پیش‌بینی‌شده دنبال شدند و انتظار می‌رفت که داده‌های پیگیری به‌مدت ۱۵ ماه از آن زمان در دسترس باشد. تاریخ‌های ثبت‌نام بین ۲۹ اکتبر ۲۰۲۱ تا ۲۷ ژوئن ۲۰۲۳ متغیر بود (جدول مکمل 1). گروه تحلیلی شامل ۳۶۵۹ شرکت‌کننده بود (۳۲۸۰ عضو حاد، که به‌عنوان افرادی که در عرض ۳۰ روز پس از اولین عفونت SARS‑CoV-2 ثبت‌نام کرده بودند تعریف می‌شد؛ و ۳۷۹ عضو عبورکننده، که به‌عنوان افرادی که به‌عنوان غیرآلوده ثبت‌نام کرده و سپس اولین عفونت SARS‑CoV-2 خود را تجربه کردند (شکل 1) و معیارهای ورود را برآورده کردند). شرکت‌کنندگان عمدتاً زن (۶۹٪)، در دورهٔ واریانت اومیکرن (۹۹٫۶٪) عفونت کرده‌اند و نیازی به بستری شدن نداشتند (۹۸٪) (جدول 1). از میان ۳۶۴۴ شرکت‌کننده، ۳۷۴ نفر (۱۰٫۳٪) معیارهای علائم کووید‑دراگ را در ماه سوم برآورده کردند (یعنی شاخص پژوهشی کووید‑دراگ [LCRI] آن‌ها حداقل ۱۱ بود) و ۳۲۴ از ۲۹۷۰ نفر (۱۰٫۹٪) معیارها را در ماه ۱۵ پس از اولین عفونت SARS‑CoV‑2 برآورده کردند، پس از حذف شرکت‌کنندگانی که در فاز فعال یک عفونت مجدد بودند یا در بازدید مربوطه نظرسنجی علائم به‌دلیل عدم تکمیل وجود نداشت (شکل 2).

نسبت شرکت‌کنندگانی که داده‌های علائم خود را در بازدیدهای ماه‌های ۶ تا ۱۵ فاقد بودند، بین ۸ تا ۱۶٪ برای هر بازدید متغیر بود (جدول مکمل 2). بیش از دو‑سوم (۶۸٪) شرکت‌کنندگان داده‌ها را در تمام ۵ بازدید داشته‌اند، ۱۸٪ داده‌ها را در ۴ بازدید، ۹٪ در ۳ بازدید و ۴٪ فقط در ۲ بازدید ثبت کردند. نرخ‌های از دست رفتن بازدیدها در سطوح مختلف LCRI در بازدید قبلی ثابت بود، به‌استثنای کسانی که بالاترین LCRI (۲۰ تا ۳۰) داشتند که بیشتر احتمال داشتند بازدید بعدی را از دست بدهند.

هشت پروفایل متمایز شناسایی شدند (شکل 3 و جدول مکمل 3). پروفایل A (n = 195، 5٪) به‌طور کلی شرکت‌کنندگانی را توصیف می‌کرد که در تمام بازدیدها آستانهٔ کووید‑دراگ را برآورده می‌کردند («بار علائم مستمر و بالا»). این پروفایل تقریباً تمام شرکت‌کنندگانی که در ماه سوم LCRI بسیار بالایی داشتند، توصیف می‌کرد. پروفایل B (n = 443، 12٪) شرکت‌کنندگانی را توصیف می‌کرد که LCRI آن‌ها در حدود ۹ نوسان می‌کرد و به‌صورت متناوب آستانهٔ کووید‑دراگ را برآورده می‌کرد («بار علائم متناوباً بالا»). پروفایل C (n = 379، 10٪) شرکت‌کنندگانی را توصیف می‌کرد که LCRI آن‌ها در طول زمان کاهش یافت («بهبود، بار علائم متوسط»). پروفایل D (n = 334، 9٪) شرکت‌کنندگانی را توصیف می‌کرد که LCRI آن‌ها به‌طور میانگین کمتر از پروفایل C در ماه سوم بود و تا ماه ششم عمدتاً به صفر رسید («بهبود، بار علائم کم»). پروفایل E (n = 309، 8٪) شرکت‌کنندگانی را توصیف می‌کرد که LCRI آن‌ها به‌صورت تدریجی افزایش یافت («بدتر شدن، بار علائم متوسط»). پروفایل F (n = 217، 6٪) شرکت‌کنندگانی را توصیف می‌کرد که LCRI آن‌ها بین ماه‌های ۳ تا ۱۲ بسیار کم بود اما در ماه ۱۵ افزایش یافت، که تا حدی ناشی از افزایش وضعیت خستگی پس از فعالیت بود («بار علائم به‌صورت تأخیری بدتر شدن»). پروفایل G (n = 481، 13٪) شرکت‌کنندگانی را توصیف می‌کرد که به‌طور کلی LCRI کمی داشتند، با برخی دوره‌های متناوب بالاتر بین ماه‌های ۳ تا ۱۵ که معمولاً به آستانهٔ کووید‑دراگ نمی‌رسید («بار علائم ثابت و کم»). در نهایت، پروفایل H (n = 1301، 36٪) شرکت‌کنندگانی را توصیف می‌کرد که هرگز آستانهٔ کووید‑دراگ را برآورده نکردند («بار علائم ثابت، کم یا هیچ»).

معیارهای ورود و خروج برای گروه تحلیلی.

شرکت‌کنندگان در گروه تحلیلی از بازدید ماه سوم پس از اولین عفونت SARS‑CoV‑2 به دسته‌های زیر پیگیری می‌شوند: کووید‑دراگ (برآورده کردن آستانهٔ LCRI برابر 11)، کووید‑دراگ نامشخص (عدم برآورده کردن آستانهٔ LCRI برابر 11)، و عفونت‌مجدد فعال (پرسش‌نامه علائم تکمیل‌شده در 30 روز از یک عفونت مجدد گزارش‌شده در مطالعه). بین ماه‌های 6 تا 15، شرکت‌کنندگانی که آستانهٔ LCRI برابر 11 را برآورده نمی‌کنند، به‌صورت جزئی‌تر به آن‌هایی که در بازدید قبلی کووید‑دراگ داشته‌اند («نامشخص‑LC‑پیشین») و آن‌هایی که نداشتند («نامشخص‑بدون‑LC‑پیشین») تقسیم می‌شوند. شرکت‌کنندگان ممکن است به عنوان «از دست رفته» نیز طبقه‌بندی شوند، به این معنی که در آن بازدید داده‌های پرسش‌نامه علائم ندارند (اما ممکن است در بازدیدهای بعدی داشته باشند). LC: کووید‑دراگ، LCRI: شاخص پژوهشی کووید‑دراگ، Unspec: نامشخص.

مدل‌های مخلوط محدود برای شناسایی سیرهای متمایز شاخص پژوهشی کووید‑دراگ بین ماه‌های 3 تا 15 پس از اولین عفونت SARS‑CoV‑2 به‌کار گرفته شد. میانه (خط سیاه پر) و سیرهای فردی (خطوط رنگی پر) برای هشت پروفایل طولی (A–H) شناسایی‌شده نشان داده شده‌اند. آستانهٔ شاخص پژوهشی کووید‑دراگ برابر 11 (خط نقطه‌دار) نیز ارائه شده است. بار علائم کووید‑دراگ پروفایل‌ها به‌صورت زیر توصیف می‌شود: A: مستمر، بالا؛ B: متناوباً بالا؛ C: بهبود، متوسط؛ D: بهبود، کم؛ E: بدتر شدن، متوسط؛ F: بدتر شدن به‌صورت تأخیری؛ G: ثابت، کم؛ H: ثابت، حداقل تا هیچ.

شرکت‌کنندگانی که بار علائم مستمر و بالا (پروفایل A) را داشته‌اند، در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که بار علائم ثابت، حداقل یا هیچ (پروفایل H) بیشتر زن بوده‌اند (77% در مقابل 64%) و در دوره حاد عفونت SARS‑CoV‑2 بستری شده‌اند (6% در مقابل 1%؛ جدول 2). به‌طور کلی، 36% از شرکت‌کنندگان تا ماه 15 عفونت‌های مجددی را در طول مطالعه گزارش کردند که این مقدار بین 31 تا 40% بسته به پروفایل متغیر بود. نرخ عفونت‌های مجدد در پروفایل‌های بدتر شدن (E و F) به ترتیب 39% و 40% بود که کمی بالاتر از سایر پروفایل‌ها بود. نسبت شرکت‌کنندگان که در هر بازدید آستانهٔ کووید‑دراگ را برآورده کرده‌اند، برای هر پروفایل در جدول مکمل 4 نشان داده شده است. فراوانی علائم فردی در ماه‌های 3 و 15، بر حسب پروفایل، در شکل مکمل 1 نمایش داده شده است. توزیع پروفایل‌های طولی، به‌صورت تقسیم‌شده بر اساس وضعیت حاد در مقابل عبورکننده (جدول مکمل 5) و بر اساس منبع ارجاع (جدول مکمل 6) ارائه شده است.

در میان 377 شرکتی که در ماه سوم آستانهٔ کووید‑دراگ را برآورده کردند، 175 نفر (46%) در گروه بار علائم مستمر و بالا (پروفایل A) بودند، 132 نفر (35%) در گروه متناوب (پروفایل B)، 66 نفر (18%) در گروه بهبود، بار علائم متوسط (پروفایل C)، 4 نفر (1%) در گروه بهبود، بار علائم کم (پروفایل D)، و هیچ‌کسی (0%) در بقیه گروه‌ها نبود. سیرهای فردی در شکل مکمل 2 نشان داده شده‌اند. گروه همواره غیرآلوده شامل 1306 شرکت‌کننده بود. ویژگی‌های جمعیتی و بالینی این گروه در جدول مکمل 7 ارائه شده و خلاصه‌ای از داده‌های مفقودی در جدول مکمل 8 موجود است. پس از چندین بار تکمیل‌جایگزینی (multiple imputation)، 3.1% معیارهای کووید‑دراگ را در زمان ثبت‌نام برآورده کردند، 4.9% در ماه سوم، 4.9% در ماه شش، 6.4% در ماه نه و 5.2% در ماه دوازده. پرکاربردترین پروفایل‌ها، به ترتیب نزولی، در گروه دائماً غیرآلوده، عبارت بودند از پروفایل H (n = 632, 48%), G (n = 247, 20%), E (n = 105, 8%), C (n = 85, 7%), B (n = 72, 6%), F (n = 72, 6%), D (n = 65, 5%), و A (n = 18, 1%) (جدول مکمل 9).

بحث

در این تحلیل بزرگ، پیش‌بینی‌شده و طولی از شرکت‌کنندگان ثبت‌نام‌شده در گروه بزرگسالان RECOVER، چندین سیر پس از عفونت شناسایی شد که الگوهای متمایز بار علائم را ضبط می‌کردند. ما دریافتیم که 5% از شرکت‌کنندگان آلوده، به‌ طور مستمر تا 15 ماه آستانهٔ کووید‑دراگ را برآورده می‌کردند و علاوه بر این 12% دیگر بار علائم کووید‑دراگ متناوباً بالا داشتند که در طول زمان بهبود نیافته بود. از میان 10% شرکت‌کنندگان که در ماه سوم معیارهای شاخص پژوهشی کووید‑دراگ را برآورده کردند، 46% در گروه کووید‑دراگ مستمر بودند، 35% علائم کووید‑دراگ متناوب را ادامه می‌دادند، و 19% در گروهی بودند که به مرور زمان بهبود یافته بود. این گروه آخر مسیر بهبود قابل‌تشویقی در بار علائم در طول 15 ماه نشان داد؛ به‌طوری که بیشتر بهبود در طول چند ماه اولیه اتفاق افتاد.

در مقابل، ما در برخی شرکت‌کنندگان (14%) مشاهده کردیم که LCRI آن‌ها در طول زمان افزایش یافته بود (پروفایل‌های E و F). نسبت عفونت‌های مجدد در این افراد نسبت به سایر پروفایل‌های سیر، مشابه بود که نشان می‌دهد این افزایش در LCRI ممکن است به‌دلیل بروز کووید‑دراگ جدید پس از عفونت مجدد توجیه نشود. سایر احتمالات برای این افزایش شامل تشدید علائم بالینی ناشی از یک فرآیند پاتوفیزیولوژیک تأخیری⁸ یا یک بیماری میانی که با کووید‑دراگ مرتبط نیست، می‌باشد؛ هرچند در این مطالعه معیارهای بیولوژیکی به‌ طور مستقیم