دانشمندان آلزایمر را در موشها معکوس کردند و حافظه را بازگرداندند
بهمدت بیش از یک قرن، بیماری آلزایمر بهعنوان یک فرآیند نزولی یکطرفه محسوب میشد؛ اما پژوهشهای جدید این باور را بهکاملگی وارونه میکنند.
یک مطالعه نشان میدهد که بازگرداندن تعادل انرژی مغز نه تنها میتواند پیشرفت آلزایمر را کند کند، بلکه میتواند خود بیماری را معکوس نماید.
- بهمدت بیش از یک قرن، بیماری آلزایمر بهعنوان یک وضعیت دائم و غیرقابل درمان پس از ظهور بهنظر میرسید؛ بدینجهت، اکثر پژوهشها بر پیشگیری یا کُند کردن پیشرفت بیماری متمرکز بودند، نه بر معکوسکردن آن.
- با مطالعهٔ چندین مدل موشدار آلزایمر در کنار بافت مغزی افراد مبتلا به آلزایمر، پژوهشگران یک مشکل بیولوژیک بحرانی در مرکز این بیماری شناسایی کردند. آنها دریافتند که ناتوانی مغز در حفظ سطوح سالم یک مولکول انرژی سلولی اساسی به نام NAD+ نقش عمدهای در پیشرفت آلزایمر ایفا میکند.
- در مدلهای حیوانی، حفظ سطوح نرمال NAD+ در مغز، پیشرفت آلزایمر را متوقف کرد. جالبتر این است که پس از پیشرفت بیماری، بازگرداندن تعادل NAD+ به مغز امکان تعمیر آسیبها و بازگرداندن کامل عملکرد شناختی را داد.
- این نتایج نشان میدهد که درمانهایی که هدفشان بازگرداندن تعادل انرژی مغز است، میتوانند رویکرد درمان آلزایمر را از کاهش سرعت نزول به سمت بهبودی واقعی پیش ببرند.
- این دستاوردها همچنین مسیر را برای پژوهشهای بیشتر باز میکنند، از جمله بررسی راهبردهای مکمل و برگزاری آزمایشات بالینی بهدقت طراحیشده برای تعیین اینکه آیا این نتایج میتوانند به بیماران منتقل شوند.
نگرش دیرینه درباره آلزایمر زیر سؤال میرود
بهمدت بیش از صد سال، بیماری آلزایمر (AD) بهعنوان وضعیتی که غیرقابل بازگشت است شناخته میشد. بهدلیل این باور، اکثر تلاشهای علمی بر پیشگیری از بیماری یا کاهش سرعت پیشرفت آن تمرکز کردهاند، نه بر بازگرداندن عملکرد از دست رفته مغز. حتی پس از دههها پژوهش و میلیاردها دلار سرمایهگذاری، هیچ آزمایش دارویی برای آلزایمر تاکنون با هدف معکوسکردن بیماری و بازیابی تواناییهای شناختی طراحی نشده است.
این فرض طولانیمدت هماکنون توسط پژوهشگران دانشگاه University Hospitals، دانشگاه Case Western Reserve و مرکز پزشکی Louis Stokes Cleveland VA به چالش کشیده میشود. کار آنها پرسشی جسورانه را مطرح کرد: آیا مغزهای قبلاً آسیبدیده توسط آلزایمر پیشرفته میتوانند بهبود یابند؟
تحقیق جدید هدفگذاری بر نقص انرژی مغز
این پژوهش توسط کالیانی چائوبی، PhD، از آزمایشگاه Pieper رهبری شد و در تاریخ ۲۲ دسامبر در Cell Reports Medicine منتشر شد. با بررسی هر دو بافت مغزی انسانهای مبتلا به آلزایمر و چندین مدل پیشبالینی موش، تیم یک نقص بیولوژیکی کلیدی در مرکز بیماری را شناسایی کرد. آنها دریافتند که ناتوانی مغز در حفظ سطوح نرمال یک مولکول انرژی سلولی حیاتی به نام NAD+ نقش عمدهای در پیشرفت آلزایمر دارد. بهطور مهم، حفظ تعادل مناسب NAD+ نه تنها از بروز بیماری جلوگیری کرد، بلکه در مدلهای آزمایشی آن را معکوس کرد.
سطوح NAD+ بهطور طبیعی با افزایش سن در سراسر بدن، از جمله مغز، کاهش مییابند. هنگامی که NAD+ بهحدی پایین میآید که توانایی انجام فرآیندهای اساسی مورد نیاز برای عملکرد عادی و بقا را از دست میدهد. پژوهشگران کشف کردند که این کاهش در مغزهای افراد مبتلا به آلزایمر بهمراتب شدیدتر است. همین الگو در مدلهای موشی بیماری نیز مشاهده شد.
چگونگی مدلسازی آلزایمر در آزمایشگاه
اگرچه آلزایمر تنها در انسانها رخ میدهد، دانشمندان با استفاده از موشهای مهندسیشده که حامل جهشهای ژنتیکی شناختهشده برای ایجاد بیماری در انسانها هستند، آن را مطالعه میکنند. در این مطالعه، پژوهشگران از دو مدل اینچنین استفاده کردند. یک گروه از موشها چندین جهش انسانی مرتبط با پردازش آمیلویید را در خود داشتند، در حالی که گروه دیگر دارای جهش انسانی در پروتئین تاو بود.
ناهنجاریهای آمیلویید و تاو از مهمترین و زودهنگامترین ویژگیهای آلزایمر محسوب میشوند. در هر دو مدل موش، این جهشها باعث آسیب گسترده به مغز شدند که بهدقت مشابه بیماری انسانی بود. این آسیب شامل تخریب سد خون‑مغزی، آسیب به الیاف عصبی، التهاب مزمن، کاهش تولید نورونهای جدید در هیپوکامپ، ضعف ارتباط بین سلولهای مغزی و آسیب اکسیداتیو گسترده بود. موشها همچنین مشکلات شدید حافظه و شناختی بهدست آوردند که مشابه موارد مشاهدهشده در افراد مبتلا به آلزایمر است.
آزمون امکان معکوسکردن آسیبهای آلزایمر
پس از تأیید کاهش شدید سطوح NAD+ در مغزهای آلزایمر انسان و موش، تیم دو امکان را بررسی کرد. آنها آزمون کردند که آیا حفظ تعادل NAD+ پیش از ظهور علائم میتواند از بروز آلزایمر جلوگیری کند و آیا بازگرداندن این تعادل پس از پیشرفت بیماری میتواند آن را معکوس کند.
این رویکرد بر پایه کار پیشین گروه که در مجله Proceedings of the National Academy of Sciences USA منتشر شده بود، ساخته شد؛ این مطالعه نشان داد که بازگرداندن تعادل NAD+ منجر به بهبود ساختاری و عملکردی پس از آسیب مغزی جدی و طولانیمدت شد. در تحقیق حاضر، پژوهشگران از ترکیب دارویی شناختهشده به نام P7C3‑A20 که در آزمایشگاه Pieper توسعه یافته است، برای بازگرداندن تعادل NAD+ استفاده کردند.
بهبود کامل عملکرد شناختی در بیماری پیشرفته مشاهده شد
نتایج چشمگیر بود. حفظ تعادل NAD+ موشها را از بروز آلزایمر محافظت کرد، اما نکته شگفتانگیزتر این بود که وقتی درمان پس از پیشرفت بیماری آغاز شد، چه اتفاقی رخ داد. در این موارد، بازگرداندن تعادل NAD+ به مغز امکان تعمیر آسیبهای پاتولوژیک عمده ناشی از جهشهای ژنتیکی را داد.
هر دو مدل موشی بازسازی کامل عملکرد شناختی را نشان دادند. این بهبود همچنین در آزمایشهای خونی منعکس شد که سطوح نرمال شدهٔ تاو فسفوریله شده ۲۱۷ را نشان میداد، که یک بیومارکر بالینی تازه تأیید شده برای تشخیص آلزایمر در افراد است. این نتایج شواهد قدرتمندی بر معکوسکردن بیماری فراهم کرد و بیومارکر بالقوهای را برای آزمایشهای بالینی آینده برجسته ساخت.
پژوهشگران خوشبینی محتاطانهای را ابراز کردند
"ما از نتایجمان بسیار هیجانزده و تشویق یافتیم،" گفت اندرو ای. پیپر، MD, PhD، نویسندهٔ ارشد مطالعه و مدیر مرکز داروهای سلامت مغز، مؤسسه کشف هارینگتون در UH. "بازگرداندن تعادل انرژی مغز، بهبود پاتولوژیک و عملکردی را در هر دو خط موش با آلزایمر پیشرفته بهدست آورد. مشاهده این اثر در دو مدل حیوانی بسیار متفاوت، که هر کدام توسط علل ژنتیکی مختلفی ایجاد شدهاند، ایدهٔ اینکه بازگرداندن تعادل NAD+ در مغز میتواند به بیماران کمک کند تا از آلزایمر بهبود یابند، را تقویت میکند."
دکتر پیپر همچنین صندلی مورلی‑ماتر در نوروسایکیاتری در UH و صندلی رابکت ای. بارچاس، MD, DLFAPA، استاد دانشگاه در روانپزشکی ترجمهای در CWRU را بر عهده دارد. او بهعنوان روانپزشک و پژوهشگر در مرکز پژوهشهای گریتریک، آموزش و بالینی VA لویی استوکس (GRECC) خدمت میکند.
تغییری در نگرش نسبت به آلزایمر
پیداوارها یک تغییر اساسی در نحوهٔ برخورد با آلزایمر در آینده بهنماید. “نکتهٔ کلیدی این است که پیام امیدی است — اثرات بیماری آلزایمر لزوماً برای همیشه ثابت نیستند”، گفت دکتر پیپر. “مغز آسیبدیده میتواند، تحت برخی شرایط، خود را ترمیم کند و عملکرد را بازگرداند.”
دکتر چائوبی افزود، “از طریق مطالعهمان، ما یک روش دارویی برای دستیابی به این هدف در مدلهای حیوانی نشان دادیم و همچنین پروتئینهای کاندید در مغز انسانهای مبتلا به AD شناسایی کردیم که ممکن است به توانایی معکوسکردن AD مرتبط باشند.”
چرا این رویکرد متفاوت از مکملها است
دکتر پیپر هشدار داد که این استراتژی را با پیشمادههای NAD+ بدون نسخه اشتباه نگیرید. وی اشاره کرد که چنین مکملهایی در مطالعات حیوانی نشان دادهاند که NAD+ را به سطوح خطرناک بالا ارتقا میدهند که میتواند سرطانزا باشد. روشی که در این پژوهش به کار رفته است، بهجای آن بر P7C3‑A20 تکیه دارد، که یک عامل دارویی است و به سلولها کمک میکند تعادل سالم NAD+ را در شرایط استرس شدید حفظ کنند، بدون اینکه سطوح آن را از محدودهٔ طبیعی فراتر ببرند.
دکتر پیپر گفت: "این نکته هنگام ارزیابی مراقبت از بیمار مهم است و پزشکان باید این امکان را در نظر بگیرند که استراتژیهای درمانی هدفمند به بازگرداندن تعادل انرژی مغز میتوانند مسیر بهبودی بیماری را فراهم کنند."
گامهای بعدی به سوی آزمایشات بالینی انسانی
این پژوهش همچنین مسیر را برای مطالعات اضافی و آزمایشهای نهایی در افراد باز میکند. این فناوری هماکنون توسط شرکت Glengary Brain Health، یک شرکت مستقر در کلیولند که بههمراه دکتر پیپر تأسیس شده، بهصورت تجاری در حال گسترش است.
دکتر پیپر توضیح داد: “این رویکرد درمانی جدید برای بهبود باید بهسوی آزمایشات بالینی انسانی دقیقاً طراحیشده منتقل شود تا مشخص شود آیا کارایی مشاهدهشده در مدلهای حیوانی به بیماران انسانی نیز منتقل میشود یا نه. گامهای بعدی در تحقیق آزمایشگاهی شامل شناسایی دقیقترین جنبههای تعادل انرژی مغز برای بهبود، شناسایی و ارزیابی راهکارهای مکمل برای معکوسکردن آلزایمر، و بررسی اینکه آیا این روش بهبودی در سایر انواع بیماریهای نورودژنراتیو مزمن و مرتبط با سن نیز مؤثر است، میباشد.”
