واریانت‌های ژنتیکی نادر خطر بالایی برای ADHD ایجاد می‌کنند و به زیست‌شناسی نورونی مرتبط می‌شوند
شرکت‌کنندگان
- اختلال کم‌توجهی و بیش‌فعالی (ADHD)
- توالی‌یابی نسل جدید
چکیده
اختلال کم‌توجهی و بیش‌فعالی (ADHD) اختلالی نوروبیولوژیکی است که تقریباً ۵٪ از کودکان و ۲٫۵٪ از بزرگسالان در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این اختلال با نتایج جدی متعددی مرتبط است؛ از جمله خطر بالاتر برای اختلالات مصرف مواد، تصادفات، مرگ زودرس، بیکاری، زندانی شدن و جرائم، خودکشی و بیماری‌های متابولیکی. درک مکانیزم‌های زیستی که سبب بروز این اختلال می‌شوند، برای فهم مسیر پیشرفت آن و یافتن روش‌های درمانی آینده‌ای اساسی است.
متن اصلی
بخش بزرگی از خطر ADHD توسط عوامل ژنتیکی قابل توجیه است؛ با برآورد وارثت‌پذیری دوگانه (دوقلوها) بین ۷۷٪ تا ۸۸٪. مطالعات بزرگ انجمن‌گذاری سراسری ژنوم (GWAS) نشان داده‌اند که واریانت‌های ژنتیکی رایج ۱۴ تا ۲۲٪ از تغییرات کلی در خطر بیماری را توضیح می‌دهند. آخرین GWAS درباره ADHD ۲۷ نقطه معنادار سراسری ژنومی شناسایی کرد و برآورد کرد که حدود ۷٬۳۰۰ واریانت رایج ۹۰٪ از وارثت‌پذیری تک‌نایوتید (SNP) ADHD را توضیح می‌دهند. بدین ترتیب ADHD یک اختلال چندژنی است که بخشی قابل توجهی از خطر آن توسط تغییرات ژنتیکی رایج توضیح داده می‌شود؛ اما بررسی واریانت‌های نادر نیز برای توضیح بیشتر وارثت‌پذیری ضروری است. پیشتر نشان داده‌ایم که واریانت‌های مخرب نادر در ژن‌های محدود به‌صورت تکاملی نقش مهمی در ADHD دارند که در سطحی مشابه با آنچه در اوتیسم کشف شده است، می‌باشد.
اگرچه واریانت‌های نادر کدینگ شاید تنها بخش کوچکی از خطر کلی را توضیح دهند، اما می‌توانند به‌صورت فردی خطر قابل‌ملاحظه‌ای ایجاد کنند و در مقایسه با واریانت‌های رایج، اغلب مستقیم‌ً ژن علت‌ساز و پیامدهای کاری احتمالی را نشان می‌دهند که سرنخ‌های مهمی برای درک پایه‌ای اتیولوژی ADHD فراهم می‌آورد.
در اینجا نتایج یک مطالعه توالی‌یابی کل اگزوم در ADHD را ارائه می‌دهیم و سه ژن معنادار که بار واریانت‌های مخرب نادر در افراد مبتلا به ADHD نسبت به افراد کنترل بیشتر است، شناسایی میکنیم. ما با ارتباط دادن ژن‌های خطر واریانت‌های نادر شناسایی‌شده به داده‌های بیان ژن در انواع بافت‌های مغزی و سلول‌های عصبی، و همچنین از طریق تحلیل‌های شبکه‌های تعامل پروتئین‑به‑پروتئین (PPI) این ژن‌های خطر، بینش‌هایی درباره ساختار ژنتیکی و مکانیسم‌های نوروبیولوژیکی مرتبط با ADHD فراهم میکنیم. ما بار واریانت‌های مخرب نادر را در میان بیماری‌های همراه مختلف ارزیابی میکنیم و نشان می‌دهیم که این واریانت‌های نادر بر وضعیت اجتماعی‑اقتصادی (SES) و شناخت افراد مبتلا به ADHD تأثیر می‌گذارند.
توالی‌یابی افراد از مجموعه iPSYCH
داده‌های توالی‌یابی کل اگزوم ۸٬۸۹۵ فرد مبتلا به ADHD و ۹٬۰۰۱ فرد کنترل از مجموعه دانمارکی iPSYCH (روش‌ها، جدول تکمیلی 1 و شکل داده‌های گسترش یافته 1) را تجزیه و تحلیل کردیم که این تعداد نمونه، دو برابر مطالعه قبلی ما شد. ما بر واریانت‌های نادر تمرکز کردیم که تعداد آلیل‌هایشان در سراسر iPSYCH (۱۷٬۸۹۶ فرد؛ شکل‌های تکمیلی 1 و 2) بیش از پنج نباشد و همچنین بر زیرمجموعه‌ای از افراد با نژاد اروپایی (غیر فنلاندی) از پایگاه داده تجمیعی ژنوم (gnomAD) که تشخیص اختلال روانپزشکی نداشته‌اند (۴۴٬۷۷۹ فرد) تمرکز کردیم. در میان افراد گنجانده‌شده همبودی بالایی با نارسایی ذهنی (ID) وجود داشت (۱۸٫۴٪؛ جدول تکمیلی 1) و بدین‌منظور تأثیر همزمانی ID با انجام تحلیل‌ها هم با حضور ID و هم بدون حضور ID ارزیابی شد.
تأثیرات در دسته‌بندی‌های عملکردی
واریانت‌های نادر بر پایهٔ اثر عملکردی‌شان بر روی پروتئین رمزگذاری‌شده گروه‌بندی شدند و بار آنها در ADHD نسبت به افراد کنترل برای تمام ژن‌های خودکار (۱۸٬۸۶۶ ژن) و ژن‌های خودکار با احتمال عدم تحمل از دست‌دادن عملکرد (pLI ≥ 0.9) (۲٬۸۱۱ ژن)، که از این پس به‌عنوان ژن‌های محدود شناخته می‌شوند، ارزیابی شد. ما بار قابل‌توجهی از واریانت‌های تخریب‌کننده پروتئین نادر (rPTVs) در ADHD نسبت به افراد کنترل در تمام ژن‌ها مشاهده کردیم (نسبت شانس (OR) = 1.06، فاصله اطمینان 95٪ (CI) = [1.04, 1.08]، P = 2.41 × 10⁻⁷)، و افزایشی بیشتر در ژن‌های محدود (OR = 1.35، CI = [1.26, 1.45]، P = 1.52 × 10⁻۱۷). هم‌راستا با مشاهدات در اسکیزوفرنی، اندازه اثر دوم مشابه آنچه برای واریانت‌های نادیده‌گیرندهٔ مخرب شدید نادر (rSevereDMVs؛ که به‌عنوان واریانت‌هایی تعریف می‌شوند که نمرهٔ مخرب‌بودن میسنس، PolyPhen‑2 و محدودیت (MPC) > 3) در تمام ژن‌ها مشاهده شد (OR = 1.29، CI = [1.09, 1.54]، P = 4.11 × 10⁻۳). در نتیجه، rPTVs و rSevereDMVs با هم گروه‌بندی شدند (به‌عنوان واریانت‌های کلاس I در تحلیل کشف ژن شناخته شدند). بار واریانت‌های میسنس نادر که پیش‌بینی می‌شود اثر متوسطی بر عملکرد پروتئین داشته باشند (rModerateDMVs؛ ۲ ≤ نمرهٔ MPC ≤ ۳) به‌طور معناداری در ADHD افزایش یافت، اما با اندازه اثر کمتری (ORall_genes = 1.11، CI = [1.07, 1.16]، P = 1.43 × 10⁻۸) نسبت به واریانت‌های کلاس I؛ بنابراین این واریانت‌ها به‌صورت جداگانه مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند (به‌عنوان واریانت‌های کلاس II). برای مقایسه، هیچ افزایشی در بار واریانت‌های سینونیم نادر در ADHD در ژن‌های محدود مشاهده نشد. واریانت‌های کلاس I در ژن‌های محدود در حدود یک نفر از هر پنج فرد مبتلا به ADHD شناسایی شد، که نشان می‌دهد واریانت‌های بسیار مخرب در اکثر افراد ADHD به خطر بیماری کمک نمی‌کنند. هیچ تفاوتی در بار واریانت‌ها بین افراد مرد و زن مبتلا به ADHD مشاهده نشد، که نشان می‌دهد بار کلی واریانت‌های نادر در دو جنس مشابه است، همانند آنچه برای واریانت‌های رایج دیده می‌شود.
واریانت‌های کلاس I در ژن‌های محدود در حدود یک نفر از هر پنج فرد مبتلا به ADHD شناسایی شد، که نشان می‌دهد واریانت‌های بسیار مخرب در اکثر افراد ADHD به خطر بیماری کمک نمی‌کنند.
هیچ تفاوتی در بار واریانت‌ها بین افراد مرد و زن مبتلا به ADHD مشاهده نشد، که نشان می‌دهد بار کلی واریانت‌های نادر در دو جنس مشابه است، همانند آنچه برای واریانت‌های رایج دیده می‌شود.
کشف ژن‌های ADHD
برای افزایش توان شناسایی ژن‌های خطر واریانت‌های نادر برای ADHD، گروه کنترل با ترکیب افراد کنترل iPSYCH و ۴۴,۷۷۹ فرد از gnomAD گسترش یافت. در مجموع، ۸٬۸۹۵ فرد مبتلا به ADHD و ۵۳٬۷۸۰ فرد کنترل را تجزیه و تحلیل کردیم و تنها نواحی ژنومی با داده‌های با کیفیت بالا در نمونه‌های iPSYCH و gnomAD ارزیابی شد. برای اطمینان از این‌که سیگنال احتمالی واریانت‌های مخرب نادر در ADHD به‌دلیل نرخ بالاتر عمومی واریانت‌ها در نمونه‌های iPSYCH ناشی نشده باشد، تنها ژن‌هایی را در بر گرفتیم که نرخ واریانت‌های سینونیم نادر در افراد کنترل بالاتر از ADHD بود (۱۵,۶۰۳ ژن تجزیه شد؛ ۳,۲۶۳ ژن حذف شدند).
ما سه ژن معنادار را شناسایی کردیم: MAP1A (P = 1.02 × 10⁻⁶، OR = 13.31)، ANO8 (P = 1.90 × 10⁻⁶، OR = 15.31) و ANK2 (P = 2.72 × 10⁻⁶، OR = 5.55) (شکل ۲a و جدول تکمیلی 4). نتایج برای MAP1A و ANO8 به‌طور کامل توسط واریانت‌های کلاس I (فقط rPTVs) هدایت شد؛ در مورد ANK2، نتیجه از هر دو واریانت کلاس I و کلاس II (rPTVs و rModerateDMVs) حاصل شد. جزییات فنوتیپ‌های افراد دارای واریانت‌های کلاس I یا کلاس II در این سه ژن خطر در اطلاعات تکمیلی و شکل تکمیلی ۵ قابل دسترسی است. نسبت‌های شانس نشان می‌دهند که واریانت‌های مخرب نادر در این ژن‌ها خطر بسیار بالاتری نسبت به واریانت‌های رایج، و همچنین خطرهای گزارش‌شده برای واریانت‌های تغییر عددی (CNVs) در iPSYCH و سایر مطالعات، ایجاد می‌کنند (شکل ۲b). از میان ۲۰ ژن برتر (P < 1 × 10⁻³؛ جدول تکمیلی 4)، ۱۶ ژن محدود هستند.
ما قابلیت تعمیم نتایج خود را در یک نمونه اروپایی دیگر ارزیابی کردیم که شامل ۱٬۰۷۸ فرد تشخیص‌داده‌شده بالینی با ADHD مداوم و ۱٬۷۳۸ فرد کنترل بود. به‌طور کلی، واریانت‌های کلاس I به‌طور معناداری در ADHD غنی‌سازی شدند و وقتی محدود به ژن‌های محدود شد، غنی‌سازی بیشتری مشاهده شد (OR = 1.24، CI = [1.07, 1.45]، P = 0.005). به‌دلیل اندازه کوچک نمونه، تواناییت کافی برای کشف ژن‌های معنادار در دسترس نبود، اما برآورد نقطه‌ای اندازه اثر برای مجموعه ژن‌های برتر از تحلیل اکتشاف ما بالاتر از ژن‌های محدود بود (OR = 1.42، CI = [1.08, 1.85]، P = 0.012)، که نشان می‌دهد ژن‌های برتر شناسایی‌شده خطر ADHD بیشتری نسبت به ژن‌های محدود ایجاد می‌کنند. قابل‌توجه است که تعداد واریانت‌های مخرب در MAP1A و ANK2 در افراد مبتلا به ADHD بیشتر از افراد کنترل بود (واریانت‌های مخرب نادری در ANO8 مشاهده نشد).
خلاصه گزارش
اطلاعات بیشتری دربارهٔ طراحی پژوهش در خلاصه گزارش Nature Portfolio مرتبط با این مقاله موجود است.
