چگونه جهش‌های نونسنس ژنتیکی را اصلاح کنیم: ابزار چندمنظورهٔ ویرایش ژن می‌تواند به‌سوی مجموعه‌ای از بیماری‌ها پیش برود

مولکول‌های RNA مصنوعی می‌توانند سلول‌ها را طوری برنامه‌ریزی کنند که جهش‌های DNA که مانع تولید پروتئین می‌شوند، نادیده بگیرند.

نوشتهٔ هیِدی لدفورد

یک ابزار ویرایش ژن چندمنظوره می‌تواند چندین بیماری ژنتیکی را با بازگرداندن پروتئین‌های قطع‌شده توسط جهش‌های بیماری‌زا اصلاح کند. این روش شاید روزی بتواند یکی از موانع اساسی درمان‌های ویرایش ژن را برطرف سازد: نیاز به طراحی درمانی مخصوص برای هر بیماری.

رویکرد جدیدی به نام PERT ترکیبی از ویرایش ژن و مولکول‌های RNA مهندسی‌شده است که به سنتز پروتئین اجازه می‌دهد حتی در حضور جهش DNA که به‌صورت زودهنگام توقف می‌کند، ادامه یابد. این گونه جهش‌ها به‌عنوان جهش‌های نونسنس شناخته می‌شوند و تقریباً یک‌چهارم از انواع جهش‌های شناخته‌شدهٔ بیماری‌زا را تشکیل می‌دهند.

تا کنون، PERT توانسته است جهش‌های نونسنس مرتبط با بیماری را در موش‌ها و سلول‌های انسانی در کشت آزمایشگاهی غلبه کند، اما پیش از این‌که این روش در انسان‌ها مورد بررسی قرار گیرد، نیاز به آزمایش‌ها و اصلاحات بیشتری دارد، به گفتهٔ دیوید لیو، زیست‌شناس شیمیایی در Broad Institute در کمبریج، ماساچوست و هم‌نویسندهٔ مقاله‌ای دربارهٔ این تکنیک.

اگر در انسان‌ها مؤثر ثابت شود، PERT می‌تواند هزینه‌ها را کاهش داده و سرعت توسعهٔ درمان‌های ویرایش ژن برای بسیاری از بیماری‌ها را افزایش دهد. لیو اظهار می‌دارد: «رویکردهای کلی‌فروغی که به‌مدنظر بیماری خاصی نیستند، فرصتی را فراهم می‌آورند که به‌نظر من برای بیماران فوق‌العاده هیجان‌انگیز خواهد بود.» او و همکارانش نتایج خود را در ۱۹ نوامبر در نشریهٔ Nature¹ منتشر کردند.

پیشنهاد PERT

لیو اولین بار ایدهٔ PERT را چند سال پیش هنگامی که برای رویدادی به نام «کارائوکه علمی» در تعطیلات سالانهٔ آزمایشگاه خود آماده می‌شد، تصور کرد. در این رویداد، هر عضو یک ایدهٔ نوآورانه برای پروژه‌ای که می‌تواند مسیر آزمایشگاه را به‌سوی جهت جدیدی ببرد، ارائه می‌دهد. برای شرکت در این رویداد نیازی به آواز خواندن نیست.

برای پروژهٔ خود، لیو پیشنهاد داد که تیم باید مولکول‌های RNA مصنوعی به نام tRNAهای سرکوبگر را بررسی کند؛ این مولکول‌ها به دستگاه سنتز پروتئین سلول اجازه می‌دهند تا از یک جهش نونسنس در DNA عبور کرده و پروتئین کامل تولید نماید. لیو به این منظور پیشنهاد کرد که tRNAهای سرکوبگر می‌توانند با استفاده از تکنیکی به نام ویرایش اولیه (prime editing) در ژنوم قرار گیرند. در پایان ارائهٔ ده دقیقه‌ای‌اش، لیو از آزمایشگاهش پرسید آیا کسی مایل به پذیرش این پروژه است؛ چند نفر داوطلب شدند.

در حالی که تیم در حال توسعهٔ PERT بود، پژوهشگران دیگر نتایج نویدبخشی با استفاده از tRNAهای سرکوبگر بدون ویرایش ژن منتشر کردند. یک گروه از ویروسی برای انتقال tRNA به سلول‌ها استفاده کرد²؛ گروه دیگری tRNAهای خود را در ذرات چربی مشابه آن‌هایی که در واکسن‌های mRNA کووید‑۱۹ به کار می‌روند، محصور کرد³.

هر یک از این روش‌ها در مدل‌های حیوانی مبتلا به بیماری‌های ژنتیکی نتایج امیدبخشی نشان دادند. اما ویروس‌ها می‌توانند واکنش‌های ایمنی خطرناکی ایجاد کنند و ذرات چربی نیاز به تزریقات مکرر دارند، به گفتهٔ زویا ایگناتوا، شیمی‌دان در دانشگاه هامبورگ آلمان.

در مقابل، ویرایش ژن می‌تواند به پژوهشگران امکان دهد ژنی که کد tRNA سرکوبگر را دارد، به ژنوم گیرنده وارد کنند. به‌طور نظری، پس از این کار نیازی به تزریقات ادامه‌دار نخواهد بود.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-03770-6

منابع

1. Pierce, S. E. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-025-09732-2 (2025).

   PubMed Google Scholar

2. Wang, J. et al. Nature 604, 343–348 (2022).

   مقاله PubMed Google Scholar

3. Albers, S. et al. Nature 618, 842–848 (2023).

   مقاله PubMed Google Scholar

دانلود منابع