چگونه نانسنس ژنتیکی را اصلاح کنیم: ابزار چندمنظورهٔ ویرایش ژن می‌تواند به‌سوی درمان گسترده‌ای از بیماری‌ها پیش برود

مولکول‌های RNA مصنوعی می‌توانند سلول‌ها را طوری برنامه‌ریزی کنند که جهش‌های DNA که مانع تولید پروتئین می‌شوند، نادیده بگیرند.

نوشته هی دی لدفورد

یک ابزار ویرایش ژن چندمنظوره می‌تواند چندین اختلال ژنتیکی را با بازگرداندن پروتئین‌های کوتاه‌شده توسط جهش‌های بیماری‌زا اصلاح کند. این روش شاید روزی بتواند مانعی کلیدی را که درمان‌های ویرایش ژن با آن مواجهند، رفع نماید: نیاز به طراحی درمان اختصاصی برای هر بیماری.

رویکرد جدیدی به نام PERT ترکیبی از ویرایش ژن و مولکول‌های RNA مهندسی‌شده است که به سنتز پروتئین امکان ادامه کار را می‌دهد، حتی زمانی که یک جهش در DNA دستور توقف پیش‌دستی را می‌دهد. این جهش‌ها «جهش‌های نانسنس» نامیده می‌شوند و تقریباً یک‌چهارم از انواع شناخته‌شدهٔ جهش‌های بیماری‌زا در DNA را تشکیل می‌دهند.

تا به امروز، PERT توانسته است جهش‌های نانسنس مرتبط با بیماری را در موش‌ها و سلول‌های انسانی کشت‌شده در آزمایشگاه برطرف کند؛ اما پیش از آن‌که این روش بر روی انسان‌ها مورد مطالعه قرار گیرد، آزمایش‌های بیشتری و اصلاحات لازم است، می‌گوید دیوید لیو، شیمی‌بیولوژیست در مؤسسه براد در کمبریج، ماساچوست، و یکی از نویسندگان مقالهٔ مرتبط با این تکنیک.

اگر در انسان‌ها مؤثر ثابت شود، PERT می‌تواند هزینه‌ها را کاهش داده و سرعت توسعهٔ درمان‌های ویرایش ژن برای بسیاری از بیماری‌ها را ارتقا دهد. «رویکردهای بدون وابستگی به نوع بیماری مانند این، احتمالی را فراهم می‌کنند که به نظر من برای بیماران فوق‌العاده هیجان‌انگیز خواهد بود»، می‌گوید لیو. او و همکارانش نتایج خود را در ۱۹ نوامبر در Nature¹ منتشر کردند.

پیشنهاد PERT

لیو اولین بار ایدهٔ PERT را چند سال پیش در حین آمادگی برای رویدادی به نام «کارائوکه علمی» در تعطیلات سالانهٔ آزمایشگاه خود تصور کرد. در این رویداد، هر عضو یک ایدهٔ نوآورانه برای پروژه‌ای که می‌تواند مسیر آزمایشگاه را به سوی جهت جدیدی سوق دهد، ارائه می‌داد؛ آواز خواندن الزامی نیست.

برای پروژه‌اش، لیو پیشنهاد کرد که تیم به بررسی مولکول‌های RNA مصنوعی به نام tRNAهای سرکوبگر بپردازد، که به سازوکار سنتز پروتئین سلول امکان می‌دهد از یک جهش نانسنس در DNA عبور کرده و یک پروتئین کامل تولید کند. tRNAهای سرکوبگر می‌توانند با استفاده از تکنیکی به نام ویرایش پرایم (prime editing) در ژنوم وارد شوند. در پایان ارائهٔ ده دقیقه‌ای‌اش، لیو از آزمایشگاهش پرسید آیا کسی تمایل دارد این پروژه را به‌عهده بگیرد؛ چند نفر داوطلب شدند.

در حالی که تیم برای توسعهٔ PERT کار می‌کرد، پژوهشگران دیگر نتایج امیدوارکننده‌ای با استفاده از tRNAهای سرکوبگر بدون نیاز به ویرایش ژن منتشر کردند. یک گروه از ویروسی برای انتقال tRNA به داخل سلول‌ها استفاده کرد²؛ گروه دیگر tRNAهای خود را در ذرات چرب شبیه به آن‌هایی که در واکسن‌های mRNA کووید‑۱۹ به کار می‌روند، محصور کرد³.

هر یک از این رویکردها در مدل‌های حیوانی مبتلا به بیماری‌های ژنتیکی نویدبخش بودند. اما ویروس‌ها می‌توانند واکنش‌های ایمنی خطرناکی ایجاد کنند و ذرات چرب نیز نیاز به تجویزهای مکرر دارند، می‌گوید زویا ایگناتوا، بیوشیمیدان در دانشگاه هامبورگ، آلمان.

در مقابل، ویرایش ژن می‌تواند به پژوهشگران اجازه دهد ژنی که کدگذار tRNA سرکوبگر است را در ژنوم دریافت‌کننده وارد کنند. به‌نظری نظری، نیازی به تجویزهای بعدی نخواهد بود.