یک جهش ژنتیکی مهم در بیماری کرون در نهایت کشف شد
بیماری کرون ناشی از التهاب در دستگاه گوارش است. (ChrisChrisW/iStock/Getty Images Plus)
متوجه شدیم که جهش‌های موجود در یک ژن مرتبط با بیماری کرون، توانایی سلول‌های ایمنی حیاتی برای تغییر حالت را از میان می‌برند؛ به طوری که این سلول‌ها بیش از حد واکنش نشان می‌دهند و باعث ایجاد التهاب می‌شوند.
تغییرات در ژن NOD2 پیش از این با بیماری کرون مرتبط شناخته شده‌اند، اما نقش دقیق آنها در پاتولوژی این بیماری مدت‌هاست که به‌عنوان معما باقی مانده است.
پژوهشگران دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو از تکنیک‌های یادگیری ماشین برای شناسایی الگوهای فعالیت ژنی سلول‌های ایمنی در روده استفاده کردند.
آزمایش‌های انجام شده بر روی سلول‌های پرورش یافته در آزمایشگاه و نمونه‌های دریافتی از روده‌های سالم و دستگاه گوارش‌های مبتلا به یک نوع بیماری کرون به نام بیماری التهابی روده (IBD) نشان داد که این جهش‌ها با مکانیسم‌های محافظتی معمول که به پروتئین‌های NOD2 اجازه می‌دهند در برابر IBD محافظت کنند، تداخل دارند.
با ردیابی رفتار سلول‌های ایمنی به نام ماکروفاژها از طریق بیان ژن‌های آنها، پژوهشگران مشخص کردند کدام سلول‌ها به سلامت روده کمک می‌کنند و کدام به حالت التهابی در می‌آیند و سبب آسیب می‌شوند.
«روده یک میدان نبرد است و ماکروفاژها نگهبانان صلح هستند»، گاجانان کاتکار، دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو می‌گوید. «برای اولین بار، هوش مصنوعی به ما این امکان را داد که بازیکنان دو تیم مخالف را به‌وضوح تعریف و ردیابی کنیم.»
ماکروفاژهای روده می‌توانند بین دو وضعیت تغییر کنند؛ وضعیتی برای حمله به عفونت (التهابی) و وضعیتی برای ترمیم آسیب (غیرالتهابی). به‌خوبی ثابت شده است که حفظ تعادل این دو وضعیت برای داشتن روده‌ای سالم ضروری است.
تیم تحقیقاتی یک امضای ژنتیکی شامل ۵۳ ژن تدوین کرد که وضعیت ماکروفاژ در IBD را کنترل می‌کرد.
یکی از ژن‌هایی که حالت غیرالتهابی ماکروفاژ را ترویج می‌کند، پروتئینی به نام girdin تولید می‌کند. مشخص شد که پروتئین‌های girdin و NOD2 با هم کار می‌کنند تا اطمینان حاصل شود ماکروفاژها نسبت به تهدیدها هوشیارند، اما واکنش بیش از حد نشان نمی‌دهند. در غیاب این دو پروتئین، ماکروفاژهای در حالت ترمیم کارایی کمتری در پاک‌سازی هدف‌ها دارند، در حالی که ماکروفاژهای در حالت حمله به‌طرز بیش از حد التهابی رفتار می‌کنند.
«NOD2 به‌عنوان سامانه نظارت بر عفونت بدن عمل می‌کند»، می‌گوید بیولوژیست سلولی پرادپتا غوش، همکار دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو. «هنگامی که به girdin متصل می‌شود، عوامل بیماری‌زا مهاجم را شناسایی کرده و با خنثی‌سازی سریع آنها، تعادل ایمنی روده را حفظ می‌کند.»
«بدون این همکاری، سامانه نظارت NOD2 فروپاشی می‌کند.»
آزمایش‌های بیشتری بر روی موش‌ها نتایج را تأیید کرد: موش‌های فاقد girdin دچار التهاب در روده‌های خود شدند و اغلب به‌دلیل سپسیس که ناشی از واکنش افراطی سیستم ایمنی است، می‌مردند.
این به ما درک بسیار بهتری از عدم تعادل‌ایی که سبب پیشرفت IBD می‌شود و نقش ویژهٔ ژن NOD2 در بیماری کرون می‌دهد. تصور می‌شود که بیماری کرون تحت تأثیر عوامل متعددی که به‌هم می‌پیچند، بروز می‌کند؛ اما این کشف به‌نظر می‌رسد بخش بزرگی از تصویر کلی را تشکیل می‌دهد.
همان‌طور که همیشه در چنین پژوهش‌هایی مشاهده می‌شود، شناسایی ژن‌های مسئول شرایط خاص فرصت‌های بیشتری برای توسعه درمان‌های هدفمند برای دانشمندان ایجاد می‌کند – به‌طوری‌که روزی می‌توانیم داروهایی داشته باشیم که جمعیت ماکروفاژهای روده را به تعادل‌ای که NOD2 و girdin فراهم می‌کنند، نگاه دارند.
«این بینش‌ها نور جدیدی بر مسیرهای مولکولی زیرساخت هموستازی روده و پیشرفت IBD می‌تابانند و راه‌های درمانی بالقوه‌ای برای بازگرداندن تعادل در زیردموهای ماکروفاژ ارائه می‌دهند»، پژوهشگران در مقاله منتشر شده‌شان نتیجه‌گیری می‌کنند.
تحقیق در مجلهٔ تحقیقات بالینی منتشر شده است.
