یک داروی جدید میتواند پیش از شروع از دست رفتن حافظه، بیماری آلزایمر را متوقف کند
دانشمندان دانشگاه نورثوسترن پروتئین مخفی و بسیار سمیای را شناسایی کردند که بهنظر میرسد باعث بروز بیماری آلزایمر میشود
یک داروی آزمایشی که در دانشگاه نورثوسترن توسعه یافته است، وعدهٔ بیشتری بهعنوان مداخلهٔ اولیه برای بیماری آلزایمر نشان داده است.
در یک مطالعهٔ جدید، دانشمندان دانشگاه نورثوسترن زیرنوعی ناشناخته و بسیار سمی از اُلیگرامیدهای بتا – خوشههای سمی پپتید – شناسایی کردند که بهنظر میرسد چندین تغییر اولیهٔ مغز را پیشراندهاند، از جمله اختلال عملکرد نورونی، التهاب و فعالسازی سلولهای ایمنی.
داروی آزمایشی، ترکیب کوچکمولکولی به نام NU-9، زیرنوع سمی این اُلیگرامیدهای بتا را کاهش داد و بهطور چشمگیری آسیب ناشی از آن را در یک مدل موشی بیماری آلزایمر کاهش داد. با هدفگیری این تغییرات در آغاز بیماری آلزایمر، پژوهشگران امیدوارند NU-9 میتواند بهصورت پیشگیرانه یا بهطور قابلتوجهی از زنجیرهٔ وقایع سمی که در نهایت منجر به تخریب نورونها میشود، جلوگیری یا تأخیر ایجاد کند.
یافتهها به یک استراتژی جدید برای هدفگیری بیماری در اولین مراحلش اشاره میکند — پیش از آنکه افت شناختی و سایر علائم مخرب جای خود را بگیرند.
این مطالعه در تاریخ ۱۸ دسامبر در نشریهٔ Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association منتشر خواهد شد.
“بیماری آلزایمر دههها پیش از بروز علائم ظاهر میشود؛ رویدادهای اولیهای مانند انباشت اُلیگرامیدهای بتا سمی داخل نورونها و واکنشپذیری سلولهای گلیال که سالها پیش از آشکار شدن از دست رفتن حافظه رخ میدهند”، گفت دانیل کرانز از دانشگاه نورثوسترن، نویسندهٔ اول این مطالعه. “به محض بروز علائم، پاتولوژی زیربنایی پیشرفت کرده است. این احتمالاً دلیل اصلی عدم موفقیت بسیاری از آزمایشات بالینی است؛ آنها بسیار دیر شروع میشوند. در مطالعهٔ ما، NU-9 را پیش از بروز علائم تجویز کردیم تا این بازهٔ پیشعلایمی اولیه را مدلسازی کنیم.”
کرانز تازه فارغالتحصیل مقطع دکترای خود از برنامهٔ علوم زیستی بینرشتهای (IBiS) در کالج وینبرگ هنرها و علوم دانشگاه نورثوسترن است، که تحت نظارت نویسندهٔ همکار ویلیام کلین است. کلین، متخصص بیماری آلزایمر، استاد نوروبیولوژی در وینبرگ و همبنیانگذار شرکت داروسازی Acumen است که پادتن تککلاونی درمانیای را توسعه داده که در حال حاضر در آزمایشات بالینی بهدنبال هدفگیری زیرنوع اُلیگرامیدهای بتا شناسایی شده در این مطالعه است. ریچارد سیلورمن، یکی از نویسندگان کلیدی این مطالعه، مخترع NU-9 است. سیلورمن که پیش از این pregabalin (Lyrica) را برای درمان فیبرومالیژیا، درد عصبای و صرع اختراع کرد، استاد جایزهٔ Patrick G. Ryan/Aon در بخش شیمی کالج وینبرگ و بنیانگذار Akava Therapeutics، یک شرکت نوپا برای تجاریسازی NU-9 (اکنون به نام AKV9) میباشد.
وعدهٔ NU-9
NU-9 که تقریباً ۱۵ سال پیش بهدست آمد، بخشی از تلاش چندسالهٔ سیلورمن برای کشف ترکیب کوچکمولکولی بود که بتواند از تجمع پروتئینهای سمی در بیماریهای نورودژنراتیو جلوگیری کند. تا سال ۲۰۲۱، NU-9 کارآیی خود را در مدلهای حیوانی اسکلروز جانبی پیشرونده (ALS) نشان داد؛ پروتئینهای سمی SOD1 و TDP-43 را پاک کرد و به بهبود نورونهای حرکتی فوقانی منجر شد. در سال ۲۰۲۴، این ترکیب توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای آغاز آزمایشات بالینی انسانی برای ALS تأیید شد.
اوایل امسال، سیلورمن، کلین و کرانز نشان دادند که NU-9 میتواند بهطور مؤثری بیماری آلزایمر را نیز درمان کند. در مطالعهٔ قبلی، NU-9 نشان داد که میتواند اُلیگرامیدهای بتا سمی را در سلولهای مغزی آزمایشگاهی از هیپوکامپ، ناحیهای مهم برای یادگیری و حافظه، پاک کند.
“در هر دو بیماری اسکلروز جانبی پیشرونده (ALS) و آلزایمر، سلولها از تجمیع پروتئین سمی رنج میبرند”، گفت کلین. “سلولها مکانیزمی برای حذف این پروتئینها دارند، اما این مکانیزم در بیماریهای دژنراتیو مانند ALS و آلزایمر آسیب میبیند. NU-9 مسیر نجات این سلولها را احیا میکند.”
مداخلهٔ اولیه
برای بررسی بیشتر پتانسیل این دارو در درمان بیماری آلزایمر، تیم تصمیم گرفت اثرگذاری آن را در جلوگیری از اولین آسیبها ارزیابی کند. در مطالعهٔ جدید، پژوهشگران NU-9 را به یک مدل موشی پیشعلایمی بیماری آلزایمر تجویز کردند. موشها بهمدت ۶۰ روز، روزانه یک دوز خوراکی دریافت کردند.
نتایج بسیار چشمگیر بود. NU-9 بهطور محسوس آستروگلایوز واکنشی اولیه را که واکنشی التهابی است و معمولاً سالها پیش از ظهور علائم آغاز میشود، کاهش داد. تعداد اُلیگرامیدهای بتا سمی که به آستروسیتها (سلولهای ستارهای شکل مغزی که از نورونها محافظت میکنند و التهاب را کنترل میکنند) متصل بودند، به شدت سقوط کرد. همچنین شکل غیرطبیعی پروتئین TDP-43 — که یکی از نشانههای بیماریهای نورودژنراتیو و مرتبط با اختلالات شناختی است — به طور ناگهانی کاهش یافت.
“این نتایج شگفتانگیز هستند”، گفت کلین. “NU-9 تأثیر برجستهای بر آستروگلایوز واکنشی داشته است، که جوهرهٔ التهاب نورونی است و به مرحلهٔ اولیهٔ بیماری مرتبط است.”
بهبودها در چندین ناحیهٔ مغز گسترش یافتند، که نشان میدهد NU-9 اثر ضدالتهابی سراسری در مغز دارد.
یک عامل مخفی
در حین بررسی اثرات NU-9 بر مدل موش پیشعلایمی، تیم پژوهشی یک عامل غیرمنتظره را کشف کرد. برای دههها، دانشمندان اُلیگرامیدهای بتا را نسبت به فیبرهای بزرگتری که پلاکها را تشکیل میدهند (و در مراحل بعدی بیماری آلزایمر ظاهر میشوند) سمیتر میدانستند. اما تمام اُلیگرامیدهای بتا یکسان نیستند. دانشمندان دانشگاه نورثوسترن یک زیرنوع بهطور خاص مشکلساز شناسایی کردند.
“ما یک زیرنوع متمایز از اُلیگرامید بتا شناسایی کردیم که در نورونها و بر روی آستروسیتهای واکنشی نزدیک، در مراحل بسیار اولیهٔ بیماری ظاهر میشود”، گفت کرانز. “این زیرنوع احتمالاً بهعنوان عامل اولیهٔ پاتولوژی آلزایمر عمل میکند.”
این زیرنوع که بهدلیل تشخیص توسط پادتن ACU193+ نامگذاری شده است، در نورونهای تحت فشار زودتر از دیگرها ظاهر میشود، محققان دریافتند. سپس این اُلیگرامیدها به سطوح آستروسیتهای نزدیک مهاجرت میکنند. زمانی که اُلیگرامیدهای ACU193+ به آستروسیتها چسبیده میشوند، ممکن است زنجیرهای از التهاب را که در سراسر مغز گسترش مییابد، تحریک کنند؛ این پیش از بروز از دست رفتن حافظه اتفاق میافتد.
پیشگیری احتمالی
NU-9 این زیرنوع را هدف قرار داد و بهطور چشمگیری کاهش داد، که نشان میدهد این دارو در مراحل اولیه بیماری آلزایمر، زمانیکه مداخله مؤثرتر است، میتواند بسیار ارزشمند باشد. با کاهش این زیرنوع، NU-9 میتواند بهصورت پیشگیرانه از فعالسازی آستروسیتها جلوگیری کند.
اگرچه آستروسیتها بهعنوان اولین خط دفاعی مغز عمل میکنند، هنگامی که به وضعیت واکنشی فشار میآیند، مخرب میشوند. این رفتار مخرب سیناپسها را آسیب میزند، مولکولهای التهابی را آزاد میکند و فرآیند نورودژنراسیون را تسریع میکند. متوقف کردن این فرآیند میتواند یکی از قدرتمندترین راهها برای کند کردن پیشرفت بیماری آلزایمر باشد.
کرانز و سیلورمن این استراتژی را به رویکردهای مداخلهٔ زودرس برای پیشگیری از سرطان و بیماریهای قلبی تشبیه کردند.
“اکثریت مردم عادت دارند سطح کلسترول خود را زیر نظر داشته باشند”، گفت سیلورمن. “اگر کلسترول بالایی داشته باشید، لزوماً بهسرعت حمله قلبی نخواهید داشت. اما زمان آن رسیده است که داروهایی مصرف کنید تا سطح کلسترول را کاهش داده و از وقوع حمله قلبی در آینده پیشگیری کنید. NU-9 میتواند نقش مشابهی ایفا کند. اگر فردی نشانگر زیستی نشاندهندهٔ بیماری آلزایمر داشته باشد، میتواند پیش از بروز علائم، NU-9 را مصرف کند.”
“چند آزمون خون تشخیص زودهنگام برای بیماری آلزایمر در حال توسعهاند”، افزود کلین. “امید به تشخیصهای زودتر بهتر — که همراه با دارویی که میتواند بیماری را در مسیر خود متوقف کند — هدف نهایی است.”
در حال حاضر، تیم در حال آزمایش NU-9 در مدلهای دیگر بیماری آلزایمر است، از جمله یک مدل حیوانی برای بیماری با شروع دیررس که بازتابدهندهٔ پیری عادی انسان است. پژوهشگران همچنین قصد دارند حیوانات را برای دورهٔ زمانی طولانیتری پیگیری کنند تا تعیین کنند آیا علائم در حیوانات تحت درمان ظاهر میشوند یا خیر، و بررسی کنند که مداخلهٔ زودهنگام با NU-9 چگونه بر حافظه و سلامت نورونها در طول زمان تأثیر میگذارد.
مطالعهٔ «شناسایی زیرنوع اُلیگرامید بتا مرتبط با گلیا و نجات از آستروگلایوز واکنشی توسط مهارکننده NU-9»، با حمایت مؤسسهٔ ملی بهداشت (پروژه AG061708) انجام شد.
