جهش ژنتیکی حیاتی پشت بیماری کرون سرانجام آشکار شد
جهش‌هایی در ژنی که با بیماری کرون مرتبط است، توانایی سلول‌های ایمنی حیاتی برای تغییر حالت را از آنها سلب کرده‌اند؛ به‌طوری‌که این سلول‌ها بیش از حد واکنش نشان می‌دهند و منجر به التهاب می‌شوند.
تغییرات در ژن NOD2 در مطالعات پیشین به بیماری کرون مرتبط شناخته شده‌اند، اما نقش دقیق آنها در پاتوفیزیولوژی این بیماری مدت‌هاست که راز باقی مانده است.
پژوهشگران دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو با استفاده از فناوری‌های یادگیری ماشینی، الگوهای فعالیت ژنی سلول‌های ایمنی در روده را شناسایی کردند.
آزمایش‌ها بر روی سلول‌های پرورش‌یافته در آزمایشگاه و نمونه‌های گرفته از روده‌های سالم و دستگاه‌های گوارشی مبتلا به فرم بیماری کرون به نام بیماری التهابی روده (IBD) نشان داد که این جهش‌ها بر مکانیسم‌های حفاظتی معمول که به پروتئین‌های NOD2 اجازه می‌دهند در مقابل IBD محافظت کنند، تداخل ایجاد می‌کنند.
با پیگیری رفتار سلول‌های ایمنی به‌نام ماکروفاژها از طریق بیان ژن‌هایشان، پژوهشگران تشخیص دادند کدام سلول‌ها به حفظ سلامت روده کمک می‌کنند و کدام‌ها به حالت التهابی تبدیل شده و به آسیب می‌رسانند.
“روده یک میدان نبرد است و ماکروفاژها پاسداران صلح هستند”، می‌گوید گاجانان کاتکار از UC سان دیگو. “برای اولین بار، هوش مصنوعی به ما اجازه داد تا به‌وضوح بازیکنان دو تیم مخالف را تعریف و ردیابی کنیم.”
ماکروفاژهای روده می‌توانند بین دو حالت تغییر کنند؛ حالت اول برای مبارزه با عفونت (التهابی) و حالت دوم برای ترمیم آسیب (غیرالتهابی). این موضوع به‌خوبی ثابت شده است که حفظ تعادل این دو حالت برای یک روده سالم اهمیت دارد.
تیم پژوهشی یک امضای ژنتیکی شامل ۵۳ ژن تدوین کرد که حالت ماکروفاژ را در بیماری التهابی روده (IBD) کنترل می‌کرد.
یک ژن که به‌تقویت حالت ماکروفاژ غیرالتهابی کمک می‌کند، پروتئینی به نام girdin تولید می‌کند. مشخص شد که پروتئین‌های girdin و NOD2 با یکدیگر همکاری می‌کنند تا ماکروفاژها به تهدیدها هوشیار بمانند اما واکنش بیش از حد نشان ندهند. بدون این دو، ماکروفاژهای در حالت ترمیم کارایی کمتری در پاک‌سازی اهداف دارند، در حالی که ماکروفاژهای در حالت حمله به‌طور افراطی التهابی می‌شوند.
“NOD2 به‌عنوان سامانه نظارت بر عفونت بدن عمل می‌کند”، می‌گوید زیست‌شناس سلولی پردیپتا گوش، همچنین از UC سان دیگو. “زمانی که به girdin متصل می‌شود، عوامل بیماری‌زا را شناسایی کرده و تعادل ایمنی روده را با خنثی‌سازی سریع آنها حفظ می‌کند.”
“بدون این همکاری، سامانه نظارت NOD2 فرو می‌ریزد.”
آزمایش‌های بیشتر بر روی موش‌ها نتایج را تأیید کردند: موش‌هایی که girdin ندارند، در روده‌هایشان التهاب ایجاد کردند و اغلب به دلیل سپسیس، که ناشی از واکنش بیش از حد سیستم ایمنی است، می‌مردند.
این به ما بینش بهتری از عدم تعادلی که به پیشرفت IBD کمک می‌کند و نقش خاص NOD2 در بیماری کرون می‌دهد. اعتقاد بر این است که کرون ناشی از چندین عامل همپوشانی است، اما این یافته به‌نظر می‌رسد بخش بزرگی از تصویر کلی را تشکیل می‌دهد.
همان‌طور که همواره در این نوع پژوهش‌ها مشاهده می‌شود، شناسایی ژن‌های مسئول برخی بیماری‌ها فرصتی برای دانشمندان فراهم می‌کند تا درمان‌های هدفمند توسعه دهند – به‌طوری‌که روزی در آینده بتوانیم داروهایی داشته باشیم که جمعیت ماکروفاژهای روده را به همان اندازه متعادل نگه دارند که NOD2 و girdن انجام می‌دهند.
“این بینش‌ها نور تازه‌ای بر مسیرهای مولکولی زیرساختی برای تعادل روده و پیشرفت IBD می‌اندازند و راهکارهای درمانی پتانسیلی برای بازگرداندن تعادل در زیرجمعیت‌های ماکروفاژ ارائه می‌دهند،” پژوهشگران در مقالهٔ منتشر شده خود نتیجه‌گیری می‌کنند.
این پژوهش در Journal of Clinical Investigation منتشر شده است.
