یکی از قدیمی‌ترین داروهای فشار خون جهان می‌تواند رشد تومورهای تهاجمی مغز را نیز متوقف کند
ناتی ماغوبان، دانشگاه پنسیلوانیا
یک تیم تحت رهبری پنسیلوانیا نحوه عملکرد هیدرالازین، یکی از قدیمی‌ترین داروهای فشار خون جهان و درمان اصلی پره‌اکلامپسی، را در سطح مولکولی شناسایی کرد. در همین حین، یک کشف شگفت‌انگیز انجام دادند؛ این دارو می‌تواند رشد تومورهای تهاجمی مغز را نیز متوقف سازد.
در طول هفتاد سال گذشته، هیدرالازین به‌عنوان یک ابزار بی‌قابل جایگزین در پزشکی شناخته شده است—خط دفاعی اولیه در برابر فشار خون بالا که تهدیدی برای جان است، به‌ویژه در دوران بارداری. اما با وجود نقش اساسی‌اش، یک معمای بنیادی همچنان باقی مانده است: هیچ‌کس «مکانیزم عمل» این دارو را نمی‌داند—یعنی به‌صورت دقیق چطور در سطح مولکولی کار می‌کند، که می‌تواند به بهبود کارآیی، ایمنی و دامنه درمانی منجر شود.
«هیدرالازین یکی از اولین وازودیلاتورهای توسعه‌یافته تا به امروز است و همچنان درمان خط اول برای پره‌اکلامپسی می‌باشد—اختلال فشارخونی که ۵٪ تا ۱۵٪ از مرگ‌های مادرانه در سرتاسر جهان را شامل می‌شود»، کیوسوکه شیشیکورا، پزشک‑دانشمند دانشگاه پنسیلوانیا می‌گوید. «این دارو از دوران «پیش‑هدف» کشف داروها به‌دست آمده است؛ زمانی که پژوهشگران ابتدا بر پایه مشاهدات بالینی عمل می‌کردند و پس از آن سعی در توضیح زیست‌شناسی پشت آن داشتند.»
اکنون شیشیکورا، مشاور پسادکتری او در پنسیلوانیا، میگان متث، و همکارانشان این معمای طولانی‌مدت را حل کرده‌اند.
در مقاله‌ای که در Science Advances منتشر شد، تیم روش عملکرد هیدرالازین را آشکار کرد و در این فرآیند، پیوند بیولوژیکی غیرمنتظره‌ای بین اختلالات فشارخونی و سرطان مغز را نشان داد. این نتایج نشان می‌دهند که چگونه درمان‌های قدیمی می‌توانند پتانسیل درمانی جدیدی را افشا کنند و می‌توانند در طراحی داروهای ایمن‌تر و مؤثرتر برای سلامت مادر و سرطان مغز مفید باشند.
«پره‌اکلامپسی نسل‌های متعددی از زنان خانواده من را تحت تأثیر قرار داده و همچنان به‌طور نامساوی بر مادران سیاه‌پوست در ایالات متحده اثر می‌گذارد»، متث می‌گوید. «درک چگونگی عملکرد هیدرالازین در سطح مولکولی راهی به سوی درمان‌های ایمن‌تر و هدفمندتر برای فشار خون بارداری فراهم می‌آورد—که می‌تواند نتایج بیماران در بالاترین ریسک را بهبود بخشد.»
هیدرالازین آنزیم حسگر اکسیژن را مهار می‌کند
تیم کشف کرد که هیدرالازین آنزیم حسگر اکسیژن به نام ۲‑آمینواتیان دی‌اکسیداز (ADO) را مهار می‌کند—یک سوئیچ مولکولی که به رگ‌های خونی می‌گوید چه زمانی منقبض شوند.
«ADO شبیه زنگ هشدار است که به‌محض کاهش سطح اکسیژن می‌وزد», متث می‌گوید. «اکثراً سامانه‌های بدن زمان می‌برند؛ آنها باید DNA را کپی کنند، RNA بسازند و پروتئین‌های جدید تولید کنند. اما ADO این مراحل را نادیده می‌گیرد و در چند ثانیه یک سوئیچ بیوشیمیایی را فعال می‌کند.»
هیدرالازین با اتصال به ADO و مهار آن عمل می‌کند، به این معنی که به‌طور مؤثری این هشدار اکسیژن را «ساکت» می‌سازد. پس از خاموش شدن این آنزیم، پروتئین‌های سیگنال‌دهنده‌ای که به‌طور معمول توسط آن تخریب می‌شدند—به‌نام تنظیم‌کننده‌های سیگنالینگ پروتئین G (RGS)—پایدار باقی می‌مانند.
تجمع پروتئین‌های RGS، به‌نظر شیشیکورا، به رگ‌های خونی می‌گوید تا انقباض خود را متوقف کنند، به‌گونه‌ای که سیگنال «فشردن» را نادیده می‌گیرد. این منجر به کاهش سطح کلسیم داخل سلولی می‌شود که او آن را «تنظیم‌کننده اصلی تنش عروقی» می‌نامد. با کاهش سطح کلسیم، عضلات صاف دیوارهای رگ‌ها آرام می‌شوند، که منجر به گشادگی عروق و کاهش فشار خون می‌گردد.
از پره‌اکلامپسی تا سرطان مغز: هدفی مشترک
پیش از این تحقیق، پژوهشگران سرطان و پزشکان شروع به شک داشتن کردند که ADO در گلیکوبستومای مغزی نقش مهمی ایفا می‌کند، جایی که تومورها اغلب مجبورند در نواحی با کمبود شدید اکسیژن زنده بمانند, شیشیکورا توضیح می‌دهد. سطوح بالای ADO و محصولات متابولیک آن با بیماری‌های تهاجمی‌تر مرتبط بوده و این موضوع نشان می‌دهد که غیرفعال‌سازی این آنزیم می‌تواند استراتژی قدرتمندی باشد، اما تا کنون هیچ مهارکننده مؤثری برای آزمون این فرض وجود نداشته است.
به‌منظور ارزیابی اینکه آیا هیدرالازین می‌تواند گزینه‌ای باشد، شیشیکورا به‌طور نزدیک با شیمیدانان ساختاری دانشگاه تگزاس همکاری کرد که با استفاده از تبلور‌سنجی پرتو ایکس، هیدرالازین متصل به مرکز فلزی ADO را تصویر کردند، و همچنین با عصب‌پژوهان دانشگاه فلوریدا اثرات این دارو بر سلول‌های سرطانی مغزی را آزمایش کردند.
آنها دریافتند که مسیر ADO که تنظیم انقباض عروق را بر عهده دارد، به سلول‌های توموری نیز کمک می‌کند تا در محیط‌های کم‌اکسیژن بقا یابند. برخلاف شیمی‌درمانی که هدفش کشتن تمام سلول‌ها به‌سرعت است، هیدرالازین حلقه حسگر اکسیژن را مختل کرده و باعث «پیرامون سلولی» یا حالت خمودی، عدم تقسیم در سلول‌های گلیکوبستومای مغزی می‌شود؛ به‌طوری که رشد آنها را به‌طور مؤثری متوقف می‌کند بدون اینکه التهاب یا مقاومت بیشتری ایجاد شود.
آشکارسازی پتانسیل درمان‌های نجات‌بخش دیگر
پژوهشگران اعلام کردند گام بعدی پیشبرد شیمی با ساخت مهارکننده‌های جدید ADO است که خاصیت بافت‌مرکزی بیشتری داشته باشند و توانایی عبور از سد خون-مغزی (یا بهره‌برداری از نقاط ضعف آن) را بهبود بخشند تا بتوانند به‌صورت هدفمند به بافت توموری حمله کرده و بقیه بدن را حفظ کنند.
متث هم‌اکنون در حال کار بر ادامه مهندسی نسل بعدی راه‌حل‌های پزشکی است، با آن‌که مکانیک‌های درمان‌های طولانی‌مدت و آزمایش‌شده بالینی را آشکار می‌کند.
«نادر است که یک داروی قدیمی قلبی‑عروقی در نهایت چیزی جدید دربارهٔ مغز به ما آموزش دهد», متث می‌گوید, «اما این دقیقاً همان چیزی است که ما امیدواریم بیشتر بیابیم—پیوندهای غیرمعمولی که می‌توانند راه‌حل‌های نوینی را به همراه داشته باشند.»
اطلاعات بیشتر: کیوسوکه شیشیکورا و همکاران، هیدرالازین دی‌اکسیداز سیستئامین را مهار می‌کند تا پره‌اکلامپسی را درمان کرده و گلیکوبستومای مغزی را به حالت پیری سلولی برساند، Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adx7687
اطلاعات مجله: Science Advances
