نادرترین بیماریها در حال قابل درمان شدناند
امسال، فناوری ویرایش ژن برای نخستین بار بهصورت سفارشی برای اصلاح جهشهای موجود در ژنهای یک بیمار تنها بهکار گرفته شد.
نوشتهٔ نانسی والکی
بهمدت یک دهه پس از کشف آن، ویرایش ژن با CRISPR در آستانهٔ تحول در پزشکی ایستاده بود. سپس، در سال ۲۰۲۳، دانشمندان شروع به استفاده از آن برای بیماری سلول دالدار (فقر صمغی) کردند و ویکتوریا گری، بیماری که با درد دائمی—مانند رعدی درون بدنش—دچار بود، اولین درمان ویرایش ژن CRISPR که توسط FDA تأیید شده بود را دریافت کرد. علائم او از بین رفت؛ تقریباً تمام افراد دیگر در کارآزمایی بالینی که او بخشی از آن بود نیز.
امسال، این فناوری شروع به عبور از مانع بعدی خود کرده است. بیشتر از ۸ میلیون فردی که در سراسر جهان به بیماری سلول دالدار مبتلا هستند، همان جهش ژنتیکی را بهاشتراک میگذارند؛ اما درمان اختلالات نادر نیازمند مقابله با جهشهای متنوعی است، حتی درون یک بیماری. علیرغم اینکه بیماریهای نارد مجموعاً ۳۰ میلیون آمریکایی را تحتتاثیر قرار میدهند، تعداد نسبتاً کمی از افراد هر یک از این بیماریها تشخیص میشوند. فیودور ارنوف، مدیر علمی مؤسسه نوآوری ژنومیک برکلی (IGI)، فهرستی از بیماریهای نادر را به من نشان داد و به بیماریای اشاره کرد که تنها ۵۰ نفر مبتلا بودند. او پرسید: «چه کسی میخواهد روی بیماریای با ۵۰ بیمار کار کند؟» و حتی در یک اختلال، ممکن است هر فرد نیاز به یک درمان CRISPR سفارشی داشته باشد. تولیدکنندگان دارو بهدلیل کمبود انگیزهٔ مالی، تمایلی ندارند تا سالها و میلیونها دلار صرف طراحی درمانهایی کنند که ممکن است دقیقاً برای یک نفر تنظیم شوند.
با این حال، فناوری آماده است تا حداقل برخی از این بیماریها را درمان کند. «امروزه یک جعبه ابزار کامل وجود دارد که میتواند تقریباً هر بخش از ژنوم را بهدقت هدفگیری کند»، گفت Krishanu Saha، پژوهشگر ویرایش ژن در دانشگاه ویسکانسین مادیسون. اگر پژوهشگران بتوانند یک بستر CRISPR برای یک بیماری یا حتی چند بیماری مشابه ایجاد کنند و آن الگو را برای هر بیمار تنظیم کنند، میتوانند اختلالات بسیار نادر را سریعتر و با هزینهٔ کمتری هدفگیری کنند. شاید درمان اولین بیمار برای یک بیماری هزینهٔ دو میلیون دلار و یک سال توسعه نیاز داشته باشد؛ اما بهصورت تخمینی تا بیمار سوم، هزینه میتواند به حدود صد هزار دلار و یک ماه زمان کاهش یابد، طبق گفتهٔ ارنوف، چرا که قبلاً اطمینان از ایمنی ترکیبات مورد استفاده مجدد حاصل شده است.
«ما بهمدت چندین سال بهسوی اندیشیدن به CRISPR بهعنوان یک سکوی کاری پیش میرفتیم»، جنیفر دودنا، مؤسس IGI، که جایزه نوبل را برای کشف ویرایش ژن CRISPR بهاشتراک دارد، به من گفت. اما بهنظر او، سال ۲۰۲۵ اولین باری بود که بسیاری از مردم پتانسیل این فناوری را درک کردند. نوزادی به نام KJ Muldoon دلیل عمدهای برای این تغییر است.
در فوریه، مولدون اولین کودک شد که یکی از این درمانهای سفارشی ویرایش ژن CRISPR را دریافت کرد، به نحوی که جهش خاص او را اصلاح میکرد. افرادی که متولد این بیماری ژنتیکی نادر اوشان، نوعی اختلال چرخهٔ اوره، میشوند، تقریباً ۵۰٪ احتمال بقای پس از دورهٔ نوزادی دارند. اگر بقا یابند، با تاخیرهای شدید در رشد مواجه میشوند و معمولاً به پیوند کبد نیاز دارند. اما وقتی شش ماهه بود، مولدون درمان سفارشیاش را دریافت کرد و اکنون یکسالگی سالم است. درمان او اثبات کرد که درمانهای سفارشی ویرایش ژن میتوانند مؤثر باشند و میتوانند در زمان نسبتاً کوتاهی، بهطور ایمن تولید شوند.
درمان او همچنین فرصتی برای دانشمندان فراهم میکند تا روش سکوی کاری را امتحان کنند. کودک بعدی که برای اختلال چرخهٔ اوره تحت درمان قرار میگیرد، باید قادر باشد یک درمان CRISPR بر پایهٔ قالب مولدون دریافت کند که برای DNA منحصربهفرد او تنظیم شده است. فناوری CRISPR از RNA راهنما، که میتوان آن را بهعنوان یک GPS مولکولی توصیف کرد، برای هدایت پروتئین ویرایشگر به یک آدرس خاص در DNA شخص استفاده میکند. هدفگیری یک جهش متفاوت صرفاً به معنای تغییر آدرس است. مورد مولدون نیز، محرکی برای گسترش ویرایش ژن شخصیسازیشده بهطور کلی ایجاد کرد. دولت فدرال بهتازگی دو برنامهٔ بزرگ را اعلام کرد که بودجهای به دانشمندان کار بر روی درمانهای شخصیسازیشده برای بیماریهای نادر اختصاص میدهند. دودنا گفت، تمرکز اکنون بر این است که راهی پیدا شود تا CRISPR سفارشی «برای هر کسی که نیاز دارد» در دسترس باشد.
برای سالها، یکی از موانع اصلی، نظام نظارت بر داروهای ایالات متحده بوده است. فرآیندهای تأیید آن برای داروهای سنتی طراحی شدهاند که بهسوی تعداد زیادی از افراد کمک میکنند، نه یک درمان سفارشی که به یک کودک در فیلادلفیا کمک میکند. FDA هر درمان را، حتی برای همان بیماری، بهعنوان داروی متفاوتی در نظر میگیرد. از نظر بیوشیمیایی، دو درمان میتوانند معادل یک پیتزا با پپرونی و دیگری با آرتیشو باشند. اما تحت فرآیند تأیید FDA، «بهسرآغاز بازمیگردید. مجدداً فر را تأیید میکنید. مجدداً فردی که خمیر را میاندازد تأیید میکنید. تأیید میکنید که پنیر هنوز ایمن برای خوردن است»، به گفتهٔ ارنوف، که همچنین عضو تیمی بود که درمان مولدون را طراحی کرد. FDA در سالهای اخیر سعی در تغییر این فرآیند داشته است، و ماه گذشته دو تن از مقامات ارشد آن، مارتی ماکاری و وینای پراساد، مسیر جدیدی برای داروها اعلام کردند که میتواند روند تأیید درمانهای شخصیسازیشده برای بیماریهای نادر را تسریع کند. این چارچوب تا حد زیادی از موفقیت درمان مولدون الهام گرفته بود. (FDA پاسخی به درخواست برای اظهار نظر نداد.)
مسیر جدید دروازهای به سمت روش سکوی کاری میگشاید که دانشمندان آرزوی آن را داشتهاند. اگر پژوهشگران بتوانند ثابت کنند که تعداد کمی از بیماران را برای یک بیماری ژنتیکی نادر با موفقیت درمان کردهاند، میتوانند بهسازماندهی درمانهای سفارشی برای جهشهای دیگر ادامه دهند و شاید برای شرایط مشابه نیز. این فرآیند بهصرفه میتواند در نهایت شرکتهای تجاری را جذب کند—بهترین راه برای رساندن این درمانهای سفارشی بهصورت گسترده به بیماران، دودنا گفت. او افزود: «اگر بتوانیم آزمایشها را دستهبندی کنیم بهگونهای که بتوانیم چندین بیماری مرتبط را بدون شروع از ابتدا درمان کنیم، این میتواند بهطور کامل اقتصاد درمان بیماریهای نادر را تغییر دهد.»
آزمایشهای بالینی اولیه در این الگو بهزودی آغاز خواهند شد. ارنوف و همکارانش قصد دارند سکویی برای بیماریهای نادر ایمنی بررسی کنند؛ ربکا آهرنس‑نیکلاس و کیران موسنورو، ژنتیکدانانی که مولدون را در بیمارستان کودکان فیلادلفیا درمان کردند، به من گفتند که قصد دارند این زمستان یک آزمایش برای کودکان مبتلا به انواع مختلف اختلالهای چرخهٔ اوره آغاز کنند. اگر همه چیز طبق برنامه پیش رود، کودک دیگری بهزودی درمانی مبتنی بر درمان مولدون دریافت خواهد کرد.
کار به این شکل مسوولیت بیشتری بر عهدهٔ دانشمندان میگذارد تا درمانهای خود را بهدقت آزمایش کنند، آهرنس‑نیکلاس گفت. ویرایش ژن میتواند اشتباه شود: ممکن است یک درمان بهصورت تصادفی بخش نادرستی از DNA بیمار را تغییر دهد، یا مکانیزم تحویل میتواند واکنش ایمنی مرگبار در بدن او ایجاد کند. او افزود: «اگر برای دریافت تأیید باید تعداد کمی از افراد را درمان کنید، میخواهید اطمینان حاصل کنید که ایمنی را بهصورت کاملاً دقیق بر روی این افراد کم تعداد اندازهگیری میکنید» و هر خطر را به جامعهٔ گستردهٔ ویرایش ژن اطلاع میدهید. اما اگر بهخوبی انجام شود، این آزمایشها گامی بزرگ به سوی انتشار بیشتر درمانهای سفارشی به افراد بیشتر هستند.
تمام پژوهشگرانی که با آنها صحبت کردم بر این نکته تأکید داشتند که اینها مراحل اولیهای هستند. بهدلیل نحوه کار مکانیزمهای تحویل ویرایش ژن فعلی، دانشمندان عمدتاً محدود به درمان اختلالات در خون و کبد هستند. و پژوهشگران در حال حاضر بر یک بیماری یا گروهی از بیماریهای مشابه متمرکز هستند. آرزوی آنها داشتن سکویی برای CRISPR است که بتواند بسیاری از بیماریهای گوناگون را پوشش دهد، اما واقعیت کنونی این است که بسیاری، بسیاری از خانوادهها بدون درمانهای سفارشی باقی میمانند. دودنا گفت: «درمان مولدون تیمی از افراد در هر دو سازمان غیرانتفاعی و شرکتهای تجاری در چندین کشور را میطلبید که با مقیاسی کار میکردند که من پیش از این هرگز ندیده بودم.» و این امر زندگی او را تغییر داد. والدین او مطمئن نبودند که آیا او میتواند بهتنهایی بهصورت عمودی بنشیند، اما بهتازگی، مولدون اولین قدمهای خود را برداشت. رسانهها او را «نوزاد معجزهبخش» نامیدند. اکنون چنین معجزاتی باید بهصورت عادی شوند.
در ابتدا این مقاله نام کامل بیمارستان کودکان فیلادلفیا را اشتباه ذکر کرده بود.
