دانشمندان آسیب کلیه را در موش‌ها معکوس کردند؛ امید برای انسان‌ها در آینده
آسیب جدی به عملکرد کوتاه‌مدت کلیه که به نام آسیب حاد کلیوی (AKI) شناخته می‌شود، می‌تواند تهدیدکننده زندگی باشد و همچنین احتمال بروز بیماری مزمن کلیه دائمی را افزایش دهد. AKI ممکن است پس از استرس‌های جدی نظیر سپسیس یا جراحی قلب رخ دهد و بیش از نصف بیماران تحت مراقبت ویژه این وضعیت را تجربه می‌کنند. در حال حاضر هیچ داروی تأییدشده‌ای برای درمان این بیماری وجود ندارد.
پژوهشگران دانشگاه یوتا هلت (U of U Health) کشف کرده‌اند که مولکول‌های چربی به نام سرامیدها، با آسیب رسانی به میتوکندری‌های تأمین‌کننده انرژی سلول‌های کلیه، آسیب حاد کلیوی (AKI) را آغاز می‌کنند. با به‌کارگیری یک داروی کاندیدای پشتیبان که فرآیند پردازش سرامیدها را تغییر می‌دهد، تیم ساختار میتوکندری‌ها را محافظت کرده و از بروز آسیب کلیه در موش‌ها جلوگیری کرد.
«ما به‌طور کامل پاتولوژی آسیب حاد کلیوی را با غیرفعال‌سازی سرامیدها معکوس کردیم»، گفت اسکات سامرز، دکترای افتخارآمیز و رئیس دپارتمان تغذیه و فیزیولوژی یکپارچه در کالج بهداشت دانشگاه یوتا و نویسنده ارشد این مطالعه. «ما شگفت‌زده شدیم – نه فقط عملکرد کلیه به‌طور طبیعی باقی ماند، بلکه میتوکندری‌ها نیز سالم ماند»، سامرز افزود. «این واقعاً شگفت‌انگیز بود.»
نتایج در مجله Cell Metabolism منتشر شده‌اند.
افزایش ناگهانی سرامیدها می‌تواند هشدار اولیه باشد
مطالعات پیشین گروه سامرز نشان داد که سرامیدها می‌توانند به ارگان‌هایی مانند قلب و کبد آسیب برسانند. هنگامی که پژوهشگران سرامیدها را در مدل‌های AKI اندازه‌گیری کردند، ارتباط شدیدی مشاهده کردند: سطح سرامیدها پس از آسیب به‌طور قابل‌توجهی در هر دو موش و نمونه‌های ادرار انسانی افزایش یافت.
«سطوح سرامید در آسیب کلیه به‌طرز چشمگیری بالا هستند»، می‌گوید ربکا نیکلسون، دکترای نویسنده اولین مقاله که این تحقیق را به‌عنوان دانشجوی تحصیلات تکمیلی در رشته تغذیه و فیزیولوژی یکپارچه در U of U Health انجام داد و اکنون به‌عنوان پژوهشگر پسادکترا در مؤسسه آرک مشغول به کار است. «آنها بلافاصله پس از آسیب به کلیه‌ها افزایش می‌یابند و این افزایش متناسب با شدت آسیب است. هرچه آسیب کلیه شدیدتر باشد، سطح سرامیدها بیشتر خواهد شد.»
این نتایج نشان می‌دهد که سرامیدهای موجود در ادرار می‌توانند به‌عنوان نشانگر زیستی اولیه برای AKI عمل کنند و برای پزشکان ابزاری فراهم می‌آورند تا بیماران در معرض خطر، از جمله کسانی که برای جراحی قلب آماده می‌شوند، پیش از بروز علائم شناسایی کنند. «اگر بیماران تحت فرآیندی قرار بگیرند که می‌دانیم خطر AKI را برای آنها بالا می‌برد، می‌توانیم بهتر پیش‌بینی کنیم آیا در واقع به این وضعیت دچار می‌شوند یا نه»، نیکلسون افزود.
تغییر تولید سرامیدها از عملکرد کلیه محافظت می‌کند
تیم با اصلاح برنامه ژنتیکی که تولید سرامیدها را کنترل می‌کند، تقریباً آسیب کلیه در مدل موش را حذف کرد. این تغییر منجر به تولید «موش‌های فوق‌العاده» شد که حتی در شرایطی که عموماً باعث آسیب شدید می‌شود، AKI را نشان ندادند.
پژوهشگران سپس یک کاندیدای دارویی که سطح سرامیدها را کم می‌کند و توسط Centaurus Therapeutics (شرکتی که سامرز به‌همراه آن تأسیس کرده) ایجاد شده بود، امتحان کردند. موش‌های پیش‌دسترس درمان‌شده از آسیب کلیه جلوگیری کردند، عملکرد کلیه به‌طور طبیعی باقی ماند، فعال ماندند و کلیه‌هایشان تحت میکروسکوپ تقریباً به‌ظاهر طبیعی به‌نظر می‌رسید. نیکلسون اشاره می‌کند که مدل آنها فشار شدید بر کلیه‌ها وارد می‌کند؛ بنابراین «واقعا شگفت‌انگیز است که موش‌ها از آسیب محافظت شدند».
«این موش‌ها شگفت‌انگیز به‌نظر می‌آمدند»، سامرز افزود.
تیم دریافت که سرامیدها به میتوکندری‌ها آسیب می‌رسانند؛ بخش‌هایی از سلول که مسئول تولید انرژی هستند. میتوکندری‌های آسیب‌دیده در سلول‌های کلیه تحریف می‌شوند و عملکرد ضعیفی دارند. تنظیم تولید سرامیدها، چه از طریق تغییرات ژنتیکی و چه با دارو، میتوکندری‌ها را حتی تحت فشار سالم و کارآمد نگه می‌دارد.
پتانسیل برای درمان‌های آینده هدفمند به‌سوی سلامت میتوکندری
سامرز توضیح می‌دهد که ترکیبی که در این مطالعه به کار رفته است، به‌طور نزدیک به داروی کاهش‌دهنده سرامیدها که وارد آزمایشات بالینی انسانی شده است شباهت دارد ولی کاملاً مشابه نیست. او تأکید می‌کند که نتایج در موش‌ها همیشه پیش‌بینی‌کننده نتایج در انسان نیست و برای تأیید ایمنی، تحقیق بیشتری مورد نیاز است.
«ما از محافظت‌کنندگی این ترکیب پشتیبان بسیار هیجان‌زده‌ایم، اما هنوز در مرحله پیش‌بالینی است»، سامرز می‌گوید. «باید محتاط باشیم و تمام جوانب را بررسی کنیم تا اطمینان حاصل کنیم این رویکرد پیش از ورود به بیماران واقعاً ایمن است.»
با این حال، پژوهشگران از این نتایج تشویق می‌شوند. اگر این نتایج به انسان‌ها نیز منتقل شود، ممکن است این دارو به‌صورت پیش‌دسترس به افرادی که در معرض خطر بالای AKI هستند، از جمله بیماران تحت جراحی قلب (که حدود یک‌چهارم آنها دچار این وضعیت می‌شود) تجویز شود.
از آنجا که به‌نظر می‌رسد دارو با حفظ سلامت میتوکندری کار می‌کند، تیم بر این باور است که این رویکرد می‌تواند برای سایر بیماری‌های مرتبط با نقص میتوکندری نیز مفید باشد.
«مشکلات میتوکندری در بسیاری از بیماری‌ها ظاهر می‌شوند – نارسایی قلبی، دیابت، بیماری چرب‌کننده کبد»، سامرز می‌گوید. «پس اگر بتوانیم واقعاً سلامت میتوکندری را بازگردانیم، پیامدهای آن می‌تواند بسیار عظیم باشد.»
نتایج در مجله Cell Metabolism تحت عنوان «بازسازی درمانی ستون سرامید از بروز آسیب کلیوی جلوگیری می‌کند» منتشر شده‌اند.
منابع مالی و افشاگری‌ها
این کار با حمایت گرنت ابزار مشترک NCRR، پروژه پزشکی دقیق کلیه، و چندین واحد از مؤسسات ملی بهداشت، از جمله مؤسسه ملی سرطان (P30CA042014, CA272529)، مؤسسه ملی دیابت، بیماری‌های گوارشی و کلیه (DK115824, DK116888, DK116450, DK130296, DK108833, DK112826, 1F31DK134088 و 5T32DK091317)، مؤسسه ملی علوم پزشکی عمومی (3R35GM131854 و 3R35GM131854-04S1) انجام شد. حمایت‌های اضافی از بنیاد تحقیقات دیابت کودکان (JDRF 3‑SRA‑2019‑768‑A‑B و JDRF 3‑SRA‑2019‑768‑A‑B به WLH)، برنامه تنوع پسادکترا بورز وِلکام (1058616)، انجمن دیابت آمریکا، انجمن قلب آمریکا، بنیاد مارگولیس، و مرکز تحقیقات دیابت و متابولیسم دانشگاه یوتا تأمین شد. نویسندگان بیان می‌کنند محتوای این مقاله مسئولیت آن‌هاست و لزوماً بازتاب‌دهنده نظرات مؤسسات ملی بهداشت نیست.
اسکات سامرز و جرمی بلیتزر هم‌بنیان‌گذار و سهامدار Centaurus Therapeutics هستند. لیپینگ وانگ نیز یک سهامدار دیگر است. DN و بلیتزر به‌عنوان مخترعان در پتنت‌های ایالات متحده 1177684، 11597715 و 11135207 که به Centaurus Therapeutics, Inc. اعطا شده‌اند، فهرست شده‌اند.
